mTORsignaalin

mTOR-signaalin (mechanistic target of rapamycin) verkosto säätelee solujen kasvua, jakautumista ja aineenvaihduntaa vastaamalla kasvuun, ravinteisiin, energiatasoihin ja stressiin. Se koordinoi proteiinisynteesiä sekä lipidien ja hiilihydraattien metaboliaa ja estää autophagiaa tarpeen mukaan.

mTOR muodostaa kaksi pääkompleksia: mTORC1 ja mTORC2. mTORC1 sisältää RAPTORin ja on herkkä rapamysiinin vaikutukselle; se aktivoi proteiinisynteesiä muun muassa S6K1:n ja 4E-BP1:n kautta sekä estää autophagian. mTORC2 koostuu RICTORista ja muista alayksiköistä; se ei ole yhtä herkkä rapamysiinille ja säätelee solujen sytoskelettia sekä aktivoi useita AGC-kinaseja, kuten AKT:n Ser473-fosforylaation kautta.

Ylin sääntöverkon osa koostuu useista signaalireitteistä. Kasvutekijät käynnistävät PI3K-AKT-signaalin; AKT inhiboi TSC1/TSC2-kompleksia, joka normaalisti toimii Rheb-GTPasen GAP:na ja estää mTORC1:ää. Ravinteet, erityisesti aminohapot kuten leusiini, rekrytoivat mTORC1:n lysosomialueelle Rag GTPaasien ja Ragulatorin kautta; lysosomaalinen paikallistuminen on välttämätöntä mTORC1:n aktivoinnille. Energiatilaa säätelee AMPK, joka voi estää mTORC1:ää TSC2:n ja Raptorin kautta. Stressitilat voivat lisäksi vaikuttaa signaaliin.

Toiminta: mTOR-signaali säätelee proteiinisynteesiä, ribosomien biogeneesiä sekä lipidien ja hiilihydraattien metaboliaa. Se estää autophagiaa ja siten vaikuttaa solujen koon ja energiavarojen hallintaan. mTORC1 ja mTORC2 vaikuttavat lisäksi solujen ulkoiseen rakenteeseen ja liikkuvuuteen sekä metaboliaan.

Kliininen merkitys: mTOR-signaalin häiriöt liittyvät syöpään sekä tuberoosisen sclerosis -complexin mutaatioihin (TSC1/TSC2), LAMiin ja muihin metaboli- sekä neurodegeneratiivisiin sairauksiin. Rapamysiini ja sen johdannaiset estävät mTORC1:ta ja ovat käytössä osana hoitoja tietyissä syövissä sekä immunosuppressiossa; tutkimus jatkuu ikääntymisen ja kroonisten sairauksien hoitojen potentiaalin parissa.