genoominstabiliteit

Genoominstabiliteit is een verzamelterm voor een verhoogde neiging tot genetische veranderingen in het genoom van een cel, waaronder mutaties, chromosoomveranderingen en variaties in microsatellietlengte. Het kan leiden tot genetische heterogeniteit tussen cellen en draagt bij aan celmaladaptatie en tumorontwikkeling.

Oorzaken en mechanismen: Defecten in DNA-reparatiestelsels zoals mismatch repair (MMR) en homologous recombination (HR) veroorzaken onherstelbare fouten. Replicatiedruk, interferentie tijdens de celdeling en telomeerverlies dragen bij aan instabiliteit. Instabiliteit kan zich uiten als CIN (chromosomale instabiliteit) met structurele en numerieke chromosoomveranderingen, of MSI (microsatellietinstabiliteit) door foutreparatie van microsatellietsequenties.

Soorten en kenmerken: CIN kenmerkt zich door veranderde karyotype en aneuploïdie; MSI verschijnt als lengtevariaties van microsatellieten en wordt vaak geassocieerd met defecten in MMR-eiwitten.

Gevolgen: Verhoogde mutatie- en rearrangementensnelheden leiden tot tumorheterogeniteit, snelle evolutie van kankercellen en vaak weerstand tegen therapieën. Genoominstabiliteit kan ook ontstaan bij veroudering en blootstelling aan genotoxische factoren.

Detectie en klinische relevantie: Methoden omvatten karyotypering, array-CGH, next-generation sequencing, MSI-testing en IHC voor MMR-eiwitten. Clinisch kan genoominstabiliteit prognostisch beïnvloeden en therapeutisch leiden tot gerichte behandelingen; MSI-H/dMMR tumoren reageren vaker op immunotherapie; BRCA- of HRD-tumoren kunnen gevoelig zijn voor PARP-remmers.

---