TLR4Agonisten

TLR4Agonisten sind Substanzen, die den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) aktivieren. TLR4 ist ein Sensor der angeborenen Immunität, der vorrangig auf Lipopolysaccharide (LPS) aus Gram-negativen Bakterien reagiert und über MD-2 und CD14 Signaltransduktion vermittelt. Die Aktivierung von TLR4 führt zu zwei Signalwegen: dem MyD88-abhängigen Weg, der NF-κB und die Produktion proinflammatorischer Zytokine stimuliert, und dem TRIF-abhängigen Weg, der Typ-I-Interferone induziert. Dadurch entstehen rasche Entzündungsreaktionen und eine robuste adaptive Immunität.

Natürliche TLR4-Agonisten sind LPS und seine Derivate; LPS ist stark wirksam, aber toxisch. Günstigere Alternativen wie Monophosphoryllipid A (MPLA) sind detoxifizierte LPS-Derivate, die als Impfstoffadjuvantien verwendet werden (beispielsweise in AS04). Synthetische TLR4-Agonisten wie Glucopyranosyl Lipid A (GLA) ermöglichen weitere kontrollierte Aktivierung; GLA wird in Adjuvans-Systemen wie GLA-SE oder GLA-AF eingesetzt.

Anwendungen liegen vor allem in der Impfstoffentwicklung, um die Immunität gegen Erreger zu erhöhen. In der Krebsimmuntherapie und der Immunonkologie wird die TLR4-Aktivierung ebenfalls erforscht, um eine stärkere tumor-spezifische Immunantwort zu erzeugen. Wegen des Potentials für starke Entzündungen und Schockreaktionen ist Sicherheit ein zentrales Thema; eine Überschreitung der Reaktionslage kann lebensbedrohlich sein.