TGFsignaalit

TGFsignaalit eli Transforming Growth Factor -signaalit ovat solujen viestintäjärjestelmä, jolla TGF-β-perheen ligandid sitoutuvat seriin/treoniin kinasa reseptoreihin solukalvolla. Reseptorit muodostavat tyyppien II ja I reseptoreita, joiden aktivoituminen johtaa Smad-proteiinin fosforylaatioon ja proteiinin siirtymiseen tumaan vaikuttamaan geenien transkription säätelyyn. TGFsignaalit ovat keskeisiä solu-tason tapahtumissa kuten kasvun hallinnassa, erilaistumisessa, apoptoosissa ja kudoskorjauksessa.

Canonical pathway alkaa, kun TGF-β- tai muut TGF-perheen ligandit sitoutuvat reseptoreihin, jolloin tyyppi II reseptori fosforyloi tyyppi I reseptorin. Tämän jälkeen receptor-regulated Smadit (R-Smadit; Smad2/3 TGF-β/Activin-polulla) fosforyloituvat, muodostavat kompleksin Smad4:n kanssa ja siirtyvät tumaan. Siellä ne säätelevät geenien ilmaisua yhdessä muiden transkriptiotekijöiden kanssa. Signaalia negatiivisesti palautetaan inhibiittoreilla (inhibitory Smads Smad6/7) sekä monimutkaisella ubiquitinaatiolla ja proteasomilla.

Non-canonical (SMAD-epälineaarinen) reitti sisältää MAPK-polut (ERK, JNK, p38), PI3K-AKT-signaalin sekä Rho-like GTPaasit, jotka voivat vaikuttaa solujen liikkuvuuteen, muodostumiseen ja aineenvaihduntaan. TGFsignaalit ovat vastuussa monista biologisista prosesseista: kehityksestä ja kudosten homeostaasista, kudosvaurioiden korjauksesta sekä immuunisesta säätelystä. Ne voivat toimia sekä kasvun estäjänä että promootioijana riippuen solutyyppistä ja kontekstista; esimerkiksi normaalissa epiteelitumakudoksessa ne voivat rajoittaa kasvua, kun taas syöpäsoluissa projektiiviset tekijät voivat edistää invasioita ja hyvinvointia.

Säätely on monimutkaista ja sisältää risteytymistä muiden signaalireittien kanssa sekä endosytoinnin ja proteiinien vakauttamisen kaltaisia mekanismeja. TGFsignaalien vääristymät liittyvät sairauksiin kuten fibroosiin, autoimmuunisairauksiin ja jonkinasteiseen syöpäriskiin; tietyt periytyvät sairaudet liittyvät TGF- reseptorien tai Smad-proteiinien mutaatioihin. Therapisessa kontekstissa tutkitaan TGFsignaalien torjuntaa monin tavoin, kuten ligandien tai reseptorikinaasien estoa.