TCRbasierte

TCRbasierte Therapien sind immuntherapeutische Ansätze, bei denen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) so modifiziert werden, dass sie Peptid-MHC-Komplexe auf der Oberfläche von Tumorzellen erkennen. Im Unterschied zu CAR-T-Zellen, die sich an Oberflächenproteine richten, ermöglichen TCR-basierte Ansätze die Erkennung intrazellulärer Antigene, da die TCRs Peptide präsentieren, die von MHC-Molekülen gebunden sind.

In der Praxis handelt es sich meist um autologe T-Zell-Therapien: T-Zellen des Patienten werden durch Leukapherese gewonnen, genetisch so verändert, dass sie einen spezifischen TCR exprimieren, anschließend vermehrt und dem Patienten nach einer Lymphodepletion zurückgegeben. Es gibt zudem Ansätze mit allogenen TCR-T-Zellen, die sich noch in der Entwicklung befinden. Die Zielantigene umfassen tumor-spezifische oder neoantigenische Peptide, die über MHC an der Tumoroberfläche präsentiert werden.

Wichtige Herausforderungen betreffen Sicherheit und Wirksamkeit. Die Abbildung von TCRs an Peptide-MHC-Komplexe birgt das Risiko von on-target, off-tumor-Toxizität, da ähnliche Peptide auch in gesunden Geweben vorkommen können. Zudem ist die Wirksamkeit durch HLA-Abhängigkeit, Antigenverlust in Tumoren, MHC-Downregulation und Tumorheterogenität beeinflusst. Sicherheitsmechanismen wie Suizid-Schalter, spezifitätsoptimierte TCRs und abgestimmte Affinitäten werden erforscht, um unerwünschte Effekte zu minimieren.

Der Stand der Forschung liegt überwiegend im klinischen Entwicklungsbereich, mit zahlreichen Studien zu TCR-T Zellen gegen verschiedene Tumortypen. TCRbasierte Therapien gelten als vielversprechend, benötigen jedoch weiterhin robuste Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweise.