RbE2Freglering

Rb/E2F-reglering är en central mekanism som styr övergången från G1 till S i cellcykeln genom interaktionen mellan retinoblastomproteinet (Rb) och E2F-transkriptionsfaktorer. I vilande celler är hypofosforylerat Rb bundet till E2F och hämmar transkriptionen av gener som krävs för DNA-syntes.

När cellen stimuleras av tillväxtsignalering aktiveras cyclin D-CDK4/6-komplexet och fosforylerar Rb. Detta minskar Rbs affinitet för E2F så att E2F frigörs delvis och transkriptionsaktiviteten ökar. Vidare fosforylerar Cyclin E-CDK2 Rb fullständigt, vilket frigör E2F helt och främjar uttryck av S-fas-gener som krävs för DNA-replikation. E2F-familjen består av både aktiva (t.ex. E2F1-3) och repressiva medlemmar (t.ex. E2F4-8). Rb och andra pocketproteiner (p107, p130) bildar komplex med E2F och reglerar deras funktion genom olika fas-svar, kromatinremodellering och transkriptionsaktivering eller -hämmning.

Regleringen av Rb/E2F påverkas av flera signalvägar och hämmare. Tillväxtfaktorer aktiverar vägar som påverkar CDK-aktivitet, medan p16INK4a och liknande hämmare begränsar CDK4/6-aktivitet och därmed Rb-fosforylering. TGF-β-signalering kan också förstärka G1-arrest genom p15/p21-beroende mekanismer och bidra till cellsenescens eller differensiering.

Betydelse och sjukdomsöversikt: RB-pathwayen är ofta nedreglerad i cancer, vilket gör E2F-reaktiviteten obalanserad och cellcykeln oförhindrad. CDK4/6-hämmare har blivit viktiga cancerläkemedel (t.ex. i viss bröstcancer) genom att återställa kontrollen över Rb och E2F. Förändringar i RB, E2F eller tillhörande regulatoriska komponenter kan därför ligga bakom ökad proliferation och tumörutveckling.