TGFsignalering

TGF-signalering, eller transforming growth factor beta-signalering, är en central cellkommunikationsväg som reglerar tillväxt, differentiering och vävnadsunderhåll. Den verkar inom många vävnader och är beroende av TGF-β-familjens ligander, framför allt TGF-β1, TGF-β2 och TGF-β3. Signalerna verkar via ett receptorkomplex bestående av TGF-β typ II-receptor (TGFBR2) och typ I-receptor (TGFBR1/ALK5).

I den klassiska, Smad-beroende vägen binds TGF-β till receptorerna, vilket leder till att TGFBR2 fosforylerar TGFBR1. Då aktiveras R-SMADarna SMAD2 och SMAD3, som bildar ett komplex med SMAD4 och transporteras in i kärnan. Där samarbetar de med transkriptionsfaktorer för att reglera målgenuttryck som påverkar cellcykel, differentiering och produktion av extracellular matrix. Smad7 fungerar som en negativ feedback-inhibitor av signalen.

Utöver den Smad-beroende vägen kan TGF-β aktivera Smad-beroende och Smad-oberoende signaleringsvägar, bland annat MAPK (ERK, JNK, p38), PI3K/AKT och Rho-family vägar. Trots sin gemensamma start regleras styrkan och varaktigheten av TGF-β-signalering av bland annat latent form, aktivering av liganden via proteolys eller integriner, samt negativa återkopplingsmekanismer såsom SMAD7 och ubiquitinering via SMURF-1/2.

Fysiologiskt är TGF-β-signalering viktigt för embryonal utveckling, vävnadsunderhåll och sårläkning samt för immunreglering. Den bidrar till fibros genom att främja myofibroblastaktivitet och öka produktionen av ECM-komponenter som kollagen. I cancer har TGF-β en kontextberoende roll: tidiga stadier kan det fungera som tumörsuppressor, medan det i senare skeden ofta främjar invasivitet, metastaser och immunosuppression. Dysreglering av vägen är kopplad till sjukdomar som fibros och vissa cancersjukdomar.