PI3KAktmTORvägen

PI3KAktmTORvägen, eller PI3K–Akt–mTOR-vägen, är ett centralt signaleringsnätverk som styr celltillväxt, metaboliska processer och överlevnad. Vägen aktiveras av tillväxtfaktorer och hormoner via receptor-tyrosinkinaser och insulinsignaler, och den integrerar näring, energitillstånd och stress.

Centrala komponenter och mekanism: När PI3K aktiveras fosforylerar den PIP2 till PIP3 i plasmamembranet. PIP3 rekryterar och aktiverar PDK1 och Akt. Akt fångas i membranet och aktiveras genom fosforylering vid T308 av PDK1 och vid S473 av mTORC2. Akt stimulerar celltillväxt och överlevnad genom flera mål, bland annat genom att hämma TSC1/2-komplexet, vilket leder till aktivering av mTORC1. mTORC1 driver proteinsyntes via S6K1 och 4E-BP1 och hämmar autophagy. mTORC2 reglerar cytoskellet och bidrar till full Akt-aktivering samt andra mål. Vägen regleras av flera fosfataser och energihämtande signaler som AMPK och av negativa feedback-loopar.

Reglering och balans: PTEN tar bort PIP3 och motverkar signalen, vilket motverkar overaktivering. S7K1-framkallad feedback kan dämpa insulinreceptorn och förlänga signaleringens reglering. Under näringsbrist eller energitapp aktiveras autophagy och mTORC1-aktivitet minskar.

Roll i sjukdom och terapi: Förhöjd aktivering är vanligt vid cancer, ofta med PIK3CA-mutationer eller PTEN-förlust. Vägen är en målsyntesi inom onkologi, med PI3K-, AKT- och mTOR-hämmare som behandlingar; rapaloger såsom sirolimus och everolimus samt ATP-competitive hämmare används, ofta i kombination med andra terapier. Vägen studeras också i metabolism och neurodegeneration för att förstå dess breda biologiska betydelse.