Integrinler

Integrinler hücrelerin komşu hücrelerle ve hücre dışı matriksle etkileşimini sağlayan, heterodimerik transmembran reseptörler ailesidir. İnsanlarda 18 alfa ve 8 beta alt birimi bulunur; bu alt birimlerin farklı kombinasyonları toplamda 24 alfa/beta heterodimeri oluşturur. Her integrin, alfa ve beta zincirinin nonkovalent olarak birleşmesiyle oluşur ve kısa bir sitoplazmik kuyruk ve uzun bir ekstraselüler domen içerir. Eksternal ligandre bağlanmayı sağlayan bölge ile sitoplazmik kuyruklar aracılığıyla iç mekanda sinyal iletimine katılan bu reseptörler, dışa dönük (ligand bağlanmasıyla) ve içe dönük (hücre içi sinyallerle entegrin aktivasyonu) sinyallemeyi yürütür.

Yapı ve aktivasyon açısından integrinlerin çekirdekteki özellikleri arasında metal iyonu bağımlı adezyon sitesi MIDAS bulunur; bu bölge Mg2+ veya Mn2+ gibi iyonların varlığıyla ligand bağlanmasını kolaylaştırır. Integrinler genellikle inaktif olarak bükülmüş konformasyonda bulunur; ligand bağlanması ve talin ile kindlin gibi sitoplazmik adaptorların bağlanması, konformasyonel değişiklikleri tetikleyerek dışa dönük eki genişletilmiş (açık) etkin hâle geçişi sağlar. Bu süreç inside-out aktivasyonu olarak adlandırılır.

Ligandlar ve işlevler açısından ECM ligandı fibronectin, laminin, kollajen ve vitronectin gibi molekülleri içerir; bazıları RGD motifine bağlı olarak tanınır. Ayrıca bazı integrinler hücre–hücre temasını da kolaylaştırabilir (örneğin β2 integrinler ICAM-1/VCAM-1 aracılı etkileşimler). Integrinler, hücre yapışması, göç, hayatta kalma sinyallerinin iletimi ve doku gelişimi gibi çok sayıda biyolojik süreçte rol oynar. Aynı zamanda FAK/Src, PI3K/Akt ve MAPK gibi yolaklarla dışa ve içe sinyallerini iletir, aktin cytoskeletonüne bağlanarak hücre hareketliliğini yönetir.

Klinik olarak integrinler, hemostaz ve tromboz, bağışıklık hücresi hareketleri ve kanserin metastaz süreciyle ilişkilidir. Terapötik olarak alfa4 integrinlerini hedefleyen natalizumab ve vedolizumab gibi monoklonal antikorlar ile platelet integrinleri (αIIbβ3 gibi) için antagonistler kullanılır. Bu tedaviler immünosupresyon veya enfeksiyon risklerini artırabilir ve bazı durumlarda nadir olarak PML gibi yan etkilere yol açabilir. Integrinler, hücre-çevre etkileşimlerini merkezi bir şekilde düzenleyen kilit moleküllerdir ve çok sayıda hastalığın temel süreçlerinde araştırılmaya devam edilmektedir.