Guanylatzyklase

Guanylatzyklase bezeichnet Enzyme, die GTP in das zyklische GMP (cGMP) umsetzen. Sie kommen in zwei Hauptformen vor: lösliche Guanylatzyklasen (sGC) im Cytosol und membrangebundene Guanylatzyklasen (pGC), die als Rezeptoren in der Plasmamembran verankert sind. Beide Typen erzeugen cGMP, einen wichtigen zweiten Botenstoff in vielen Signalwegen.

Lösliche Guanylatzyklase besteht aus Alpha- und Beta-Untereinheiten und wird durch Stickstoffmonoxid (NO) aktiviert. NO bindet an das Hämzentrum der Beta-Untereinheit, was eine Konformationsänderung und eine erhöhte katalytische Aktivität bewirkt. CO und verschiedene pharmakologische Stimulatoren können die Aktivität ebenfalls modulieren. Klinisch relevant sind sGC-Stimulatoren (die NO-abhängig wirken oder NO-Verfügbarkeit verbessern) und -Aktivatoren, die auch oxidiertes oder hemloses sGC aktivieren.

Membrangebundene Guanylatzyklasen sind Transmembranrezeptoren mit extrazellulärer Ligandenbindungsdomäne, einer Transmembranschleife und einer intrazellulären katalytischen Domäne. Natriuretische Peptide wie ANP, BNP und CNP binden an GC-A bzw. GC-B, während GC-C durch Guanylin und Uroguanylin aktiviert wird. Nach Ligandenbindung katalysieren diese Rezeptoren die Umwandlung von GTP zu cGMP.

cGMP wirkt als zweiter Botenstoff und aktiviert Zielproteine wie die Proteinkinase G (PKG), reguliert Ionenkanäle und Phosphodiesterasen und beeinflusst Prozesse wie Gefäßerweiterung, Thrombozytenaggregation und Sinneswahrnehmung. Pharmacologisch wird das System durch PDE5-Hemmer (z. B. Sildenafil) und sGC-Modulatoren beeinflusst.