GPCRfamiljerna

GPCRfamiljerna, eller G-protein‑coupled receptors, är en stor grupp cellmembranreceptorer som svarar på ett brett spektrum av ligander och aktiverar heterotrimeriska G‑proteiner. De kännetecknas av sju transmembrana α‑helixar och signalering som vanligtvis sker via G‑proteiner och beta‑arrestiner.

GPCR-familjen klassificeras ofta efter sekvenslikhet i olika grupper. Den mest välkända är rhodopsin‑liknande (klass A). Andra viktiga grupper är secretin‑liknande (klass B) och glutamat‑/pheromon‑liknande (klass C). Adhesion‑GPCRer och frizzled‑familjen (klass F) utgör ytterligare distinkta grupper. Liganderna är mycket varierade och omfattar ljus, joner, små molekyler, peptider och proteiner.

När liganden binder till receptorens extracellulära del förändras receptorens konformation och aktiverar G‑proteinerna via Gα‑subenheten, som byter GDP mot GTP och frigör Gα och Gβγ. Detta leder till olika effektorer, bland annat adenylylcyklas som reglerar cAMP‑nivåer, fosfolipas C som genererar IP3/ DAG och kalciumfrisättning. Beta‑arrestiner bidrar till desensitisering och kan även initiera G‑protein‑oberoende signalvägar.

GPCR är bland de viktigaste måltavlorna i läkemedelsutveckling. Många läkemedel verkar genom dessa receptorer, inklusive substanser som verkar på adrenerga, histamin‑ och opioida receptorer samt chemokinreceptorer. Den strukturella förståelsen har ökat betydligt genom kryo‑elektronmikroskopi, och forskningen utforskar begrepp som biased agonism och allosteriska modulatorer.

Evolutionärt är GPCR‑familjen mycket bevarad i eukaryoter och har uppkommit tidigt i evolutionen. Genom duplicationer och diversifiering finns ett stort antal GPCR hos djur, växter och andra organismer, vilket speglar deras breda fysiologiska roller. Exemplen inkluderar rhodopsin, beta‑adrenerga och dopamin‑ samt opioidreceptorer.