Allostereffekte

Allostereffekte bezeichnen die Regulation der Aktivität eines Proteins durch Bindung eines Liganden an eine allosterische Stelle, die vom aktiven Bindungsort getrennt liegt. Die Bindung des Liganden verändert die Struktur oder Dynamik des Proteins, wodurch die Affinität für weitere Liganden oder die katalytische Aktivität beeinflusst wird. Allostereffekte können positiv (Aktivierung) oder negativ (Hemmung) sein und betreffen häufig Enzyme und mehrgliedrige Proteinkomplexe, aber auch Signalkaskadenproteine. Sie ermöglichen eine feine Abstimmung der Proteinaktivität in Reaktionsnetzwerken.

Mechanismen beruhen oft auf einer Konformationsänderung, die das Gleichgewicht zwischen unterschiedlichen Zuständen des Proteins verschiebt, häufig als T- und R-Zustände bei Multimeren beschrieben. Zwei klassische Modelle erklären die Kooperativität: das Monod-Wyman-Changeux-Modell (MWC), das eine konsertierte Zustandsänderung aller Untereinheiten annimmt, und das Koshland-Némethy-Fischer-Modell (KNF), bei dem Liganden schrittweise Konformationsänderungen induziert. Unterschieden wird zwischen homotropen Effekten, bei denen derselbe Ligand Substrat und Allosterie beeinflusst, und heterotropen Effekten, bei denen ein zweiter Molekül als Effektor bindet. Allosterie erfordert meist mehrere Bindungsstellen und Proteinuntereinheiten.

Bekannte Beispiele sind Hämoglobin, das durch Allostereffekte eine kooperative O2-Bindung zeigt und durch Effektoren wie 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG) reguliert wird. Ein klassisches Enzymbeispiel ist die Aspartat-Transcarbamoylase (ATCase), die durch ATP (Aktivator) und CTP (Inhibitor) reguliert wird. Allosterie hat zudem bedeutende Anwendungen in der Arzneimittelentwicklung, da allosterische Modulatoren oft eine höhere Selektivität oder fein abgestufte Regulation ermöglichen als aktive-site-Inhibitoren. Durch Allostereffekte lässt sich die Regulation komplexer biologischer Systeme verstehen, und allosterische Modulatoren sind wichtige Werkzeuge in der Biotechnologie und Pharmazie.