topoisomerasernas

Topoisomeraserna är en grupp enzym som reglerar DNA-toppologin och därigenom påverkar processer som replikation, transkription och kromatinorganisation. Genom att bryta och återligera DNA-språn, minskar eller ökar de den torsionella stress som byggs upp i kromatinet.

Topoisomeraserna delas huvudsakligen in i två huvudklass er: typ I och typ II. Typ I delas vidare in i undergrupperna IA och IB, och typ II i IIA och IIB. Typ I bryter en av DNA-strängarna och bildar ett kovalent tyrosyl-DNA-intermediärt, vilket möjliggör att den andra strängen passerar förbi och sedan ligeras igen. De relaxerar DNA-toppologin utan att använda ATP, och ger förändringar i linking number med skalor av ett per cykel. Typ II bryter båda DNA-strängarna och låter en annan DNA-dubbelsträng passera genom brytningen; detta kräver ATP och kan förändra linking number med två per cykel. Typ II är centrala för decatenation av replikerade kromosomer och för att återställa ordningen av DNA-segment efter replikation.

Biologiskt har olika organismer specialiserade topoisomeraser med distinkta roller. Bakterier använder typ I-topoisomeraser som TopA för att relaxera negativa supercoils och har även DNA gyrase (TopII) som introducerar negativa supercoils. I eukaryoter finns Topoisomeras I samt Topoisomeras II (Topo IIα och IIβ) som bland annat deltar i kromatinremodellering, transkription och mitos.

Topoisomeraserna är mål för läkemedel. Bakteriella topoisomeraser påverkas av kinoloner och spiromykiner, medan eukaryot Topo I och Topo II är mål för anticancerläkemedel som topo I-inhibitorer (t.ex. irinotekan, topotekan) och topo II-inhibitorer (t.ex. etoposide, doxorubicin). Mindre ofta används specifika topoisomerasinhibitorer i forskning för att studera DNA-toppologi.