nukleotidsyntes

Nukleotidsyntes avser biosyntesen av nucleotiderna som bygger upp DNA och RNA samt används som energibärare och cofaktorer. I cellen sker syntesen huvudsakligen via två vägar: de novo-syntes, som bygger nukleotiderna från enklare substrat, och salvage (återanvändning) av baser och nukleosider. Både puriner och pyrimidiner bildas genom dessa vägar och upprätthåller balansen mellan ribonukleotider och deoxynukleotider.

Vid de novo-syntesen av puriner inleds processen med att ribos-5-fosfataktiveras till PRPP. Den egentliga purinringen byggs på PRPP med bidrag från aminosyror som glycine, glutamin och aspartat samt formylgrupper från tetrahydrofolat. Resultatet blir inosinmonofosfat (IMP). Från IMP bildas AMP och GMP via specifika enzymkopplingar där ATP respektive GTP fungerar som energi. Syntesen kräver noggrann koordination av flera steg och energikrävande processer.

För pyrimidinerna sker de novo-syntesen i cytosolen där karbamoylfosfat bildas av karbamoylfosfat-syntetas II (CPS II) med CO2 och glutamin som källor. Detta kopplas samman med aspartat till dihydroorotat och vidare till orotidinmonofosfat (OMP), som decarboxyleras till UMP. UMPs omvandling ger UDP, UTP och CTP.

Salvagevägarna återanvänder nukleobaserna hypoxantin, guanin och adenin för att bilda IMP, GMP respektive AMP via enzymer som HGPRT och APRT. Detta sparar energi och bidrar till att snabbt upprätthålla nucleotidepoolerna.

Reglering sker bland annat genom allosterisk kontroll av ribonukleotidreduktasen, som omvandlar ribonukleotider till deoxynukleotider och är kopplad till cellens behov under S-fasen. Endproduktinhibering av AMP, GMP, UDP och CDP samt folatberoende reaktioner påverkar också fluxen i båda sätten.

Vissa störningar i nukleotidsyntesen orsakar sjukdomar, som orotataciduri vid UMP-syntas-brist, gikt vid purinomsättning, samt immunologiska och neurologiska tillstånd vid salvagesvikt eller HPRT-brist (Lesch-Nyhan-syndrom).