necroptose

Necroptose ist eine regulierte Form des Zelltods, die als Alternative zur Apoptose verstanden wird und durch eine Signalkaskade aus RIPK1, RIPK3 und MLKL vermittelt wird. Sie tritt typischerweise auf, wenn der TNF-Rezeptor-1-Signalweg aktiviert wird, dabei jedoch eine Caspase-8-abhängige Apoptose gehemmt oder unwirksam bleibt. Neben TNF-α kann auch über andere Todesrezeptoren, Toll-like Rezeptoren oder Virusinfektionen Necroptose ausgelöst werden.

Der zentrale Mechanismus umfasst die Bildung des Necrosoms: RIPK1 und RIPK3 rekrutieren sich gegenseitig und phosphorylieren MLKL. Phosphoryliertes MLKL oligomerisiert und wandert zur Plasmamembran, wo es deren Integrität stört, was zum Zelllyse führt. Dabei werden DAMPs freigesetzt und Entzündungsreaktionen angestoßen. Mitochondriale Ereignisse und Reactive Oxygen Species können die Signalisierung verstärken. Die Regulierbarkeit erfolgt durch Caspase-8; dessen Aktivität hemmt die Necroptose, daher kann eine Blockade der Apoptose die Necroptose begünstigen.

Biologisch spielt Necroptose eine Rolle bei der Abwehr gegen Pathogene und in entzündlichen Geweben. Sie ist außerdem mit Gewebeschäden bei Sepsis, Ischämie/Reperfusionsschäden, neurodegenerativen Erkrankungen und bestimmten Krebsarten assoziiert. Aufgrund ihrer Beteiligung an Entzündungen gilt sie als potenzielles therapeutisches Ziel; Inhibitoren wie Necrostatin-1 (RIPK1-Hemmer) oder MLKL- bzw. RIPK3-Inhibitoren werden in der Grundlagenforschung eingesetzt.

Marker und Modelle: Phospho-MLKL dient als Marker für Necroptose; genetische Knockouts von RIPK1, RIPK3 oder MLKL schützen Zellen/Tiere vor Necroptose. Die Forschung zu Necroptose hat sich in den letzten Jahren stark etabliert.