haploinsuficiencia

La haploinsuficiencia es una situación genética en la que la pérdida o inactivación de una de las dos copias de un gen produce un nivel de producto proteico insuficiente para mantener la función normal, lo que genera una alteración en el desarrollo o la fisiología del organismo a pesar de que exista una segunda copia del gen.

En genes haploinsuficientes, la cantidad de producto génico debe superar un umbral específico para su correcto funcionamiento. La simple presencia de una copia funcional no basta, especialmente en tejidos o etapas de desarrollo que requieren una dosis alta de la proteína. Por lo general se expresa de forma dominante, con herencia autosómica, o, en genes ligados al cromosoma X, con herencia ligada al sexo.

Una característica clave es la variabilidad en penetrancia y expresividad. Muchos trastornos por haploinsuficiencia surgen de deleciones o mutaciones que reducen la función, o de cambios regulatorios que disminuyen la expresión del gen. No todos los efectos son visibles en todos los individuos portadores, y el contexto tisular puede influir en la severidad de la clínica.

Ejemplos bien conocidos incluyen la haploinsuficiencia de PAX6, causante de aniridia; RPS19, implicado en anemia de Diamond-Blackfan; TBX1, que contribuye a características de DiGeorge; y MECP2, asociada con el síndrome de Rett en niñas. También se atribuye a CHD7 la haploinsuficiencia en el síndrome CHARGE.

El diagnóstico se apoya en pruebas genéticas que detectan deleciones o mutaciones de pérdida de función y, a veces, análisis de dosis génica. Comprender la haploinsuficiencia ayuda a interpretar condiciones en las que una sola copia del gen no es suficiente para mantener la función normal.