Tyrosinkinaseinhibitoren

Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) sind eine Klasse niedermolekularer Arzneistoffe, die die Aktivität von Tyrosinkinasen blockieren, die Signale für Zellwachstum, Proliferation und Überleben vermitteln. Sie konkurrieren häufig mit dem ATP-Bindungsort der Kinase und verhindern so die Phosphorylierung von Zielproteinen.

TKIs können spezifisch oder breit gefächert wirken. Zu den Zielkinasen gehören BCR-ABL, EGFR, ALK, ROS1, MET, VEGFR, PDGFR und KIT. Durch die Hemmung dieser Enzyme werden Signalwege abgeschaltet, die Krebszellen das Überleben ermöglichen, was das Tumorwachstum hemmt oder bremst. Einige TKIs sind selektiv für einen einzelnen Kinase-Typ, andere haben mehrere Targets und wirken somit gegen verschiedene Signalwege.

Indikationen und Beispiele reichen von chronischer myeloischer Leukämie (CML) über GI-Stromatumoren wie GIST bis zu verschiedenen soliden Tumoren. Imatinib war der erste wegweisende TKI (BCR-ABL/Hemmung von KIT und PDGFR) und revolutionierte die Behandlung der CML. Gefitinib und Erlotinib nutzen EGFR-Hemmung bei EGFR-mutiertem Nichtkleinzelligen Lungenkarzinom; Sunitinib, Sorafenib und weitere Multikinase-Inhibitoren finden Anwendung in Nierenzellkarzinom, GIST, Leberkrebs und anderen Tumoren. Neue Generationen zielen auf resistenten BCR-ABL-Stämmen (z. B. Ponatinib) oder auf HER2 (Lapatinib) ab.

Verabreichung erfolgt überwiegend oral, oft als langfristige Therapie. Nebenwirkungen umfassen Hautausschläge, Magen-Darm-Beschwerden, Hypertension, Lebertoxizität und selten Herzrhythmus-Störungen; je Subtyp variieren Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen. Resistenzen entstehen durch Mutationen im Zielkinase oder Aktivierung alternativer Signalwege.