RasMutationen

Ras-Mutationen bezeichnen Veränderungen in der RAS-Genfamilie, zu der HRAS, KRAS und NRAS gehören. Ras-Proteine sind kleine GTPasen, die als molekulare Schalter in Signaling-Wege fungieren. Im Normalfall wechseln sie zwischen einem GDP-bindenden inaktiven und einem GTP-bindenden aktiven Zustand und steuern Prozesse wie Proliferation, Differenzierung und Zellüberleben. Mutationen führen häufig zu einer konstitutiven Aktivierung, wodurch Signale unabhängig von äußeren Reizen laufen.

Gernomische Mutationen in RAS können Entwicklungsstörungen verursachen (Rasopathien). In Tumoren sind somatische RAS-Mutationen wichtige Treiber. KRAS-Mutationen sind am häufigsten, besonders in pankreas (etwa 90% der Fälle von Pankreaskarzinom), kolorektalem Karzinom (ungefähr 40%) und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (ca. 20–30%). NRAS-Mutationen kommen häufig in Melanomen und bestimmten hämatologischen Malignomen vor, während HRAS-Mutationen in Blasen-, Kopf-Hals- und anderen Tumoren vorkommen. Typische Mutations-Hotspots sind Codon 12 und 13 in Exon 2 sowie Codon 61 in Exon 3.

Mechanistisch führen die meisten onkogenen Ras-Mutationen zu einer Beeinträchtigung der intrinsischen GTPase-Aktivität oder zu erhöhter Nukleotid-Austauschrate, wodurch Ras dauerhaft im GTP-gebundenen Zustand bleibt. Dadurch wird die Signalgebung über RAF-MEK-ERK sowie PI3K-AKT-mTOR unablässig aktiviert, was Zellwachstum, Überleben, Angiogenese und metabolische Anpassungen begünstigt.

Diagnose und Therapie beruhen auf molekularer Sequenzierung von Tumor- oder zellfreien DNA-Proben. Ras-Status beeinflusst Prognose und Behandlungsentscheidungen. Direkte RAS-Hemmstoffe waren lange schwierig, doch KRAS-G12C-Inhibitoren (z. B. Sotorasib, Adagrasib) wurden für bestimmte NSCLC zugelassen. Weitere Ansätze zielen auf downstream gerichtete Wege oder Upstream-Regulatoren (z. B. SHP2) und kombinatorische Strategien, um Resistenz aufzubrechen. Die Forschung zu breiteren RAS-Inhibitoren und neuen Therapiestrategien setzt sich fort.