Proteinkinaseskaskader

Proteinkinaseskaskade, eller proteinkinase-kaskade, er en sekvens av proteinkinaser som aktiveres sekvensielt gjennom fosforylering og formidler signal fra overflatereseptorer til effektorer inne i cellen. Gjennom en slik kaskade forsterkes signalet, mens responsen blir mer spesifikk og tidsbegrenset, noe som gjør at cellen kan svare riktig på ytre stimuli.

Et vanlig mønster er en tretrinnskaskade: en MAPKKK (MAP kinase kinase kinase) aktiverer en MAPKK (MAP kinase kinase), som til slutt aktiverer MAPK (MAP kinase). Den endelige MAPK-enheten regulerer målproteiner og transkripsjonsfaktorer. Eksempler inkluderer MAPK/ERK-kaskaden, som er sentral for vekst og differensiering, samt JNK- og p38-kaskadene som ofte er involvert i stressrespons. I tillegg finnes andre signalveier som PI3K-Akt-mTOR, som regulerer vekst, overlevelse og metabolisme, og som også fungerer som kinase-kaskade-lignende nettverk.

Spesifisitet og effektiv formidling opprettholdes av scaffold-proteiner og spesifikke docking-motiver som samorganiserer riktige kinasesubenheter, samt ved lokalisering til bestemte cellekompartments og tidsregulering. Signalene termineres gjennom fosfataser og negative feedback-mekanismer for å unngå vedvarende aktivering.

Betydning og klinikk: Proteinkinaseskaskader er essensielle for kontroll av cellevekst, differensiering, overlevelse og metabolisme. Dysregulering av kaskadene er knyttet til kreft, betennelsestilstander og nevrodegenerative sykdommer, og derfor er kinasehemmere et viktig terapeutisk verktøy. Inhibitorer som retter seg mot RAF, MEK, ERK eller PI3K/AKT-mTOR-tilstander brukes i behandling av ulike sykdommer.

Forskning på proteinkinaseskaskader bruker fosfoproteomikk, substratanalyse og sanntidsavbildning i levende celler for å kartlegge aktiveringsmekanismer og nettverk. Økt forståelse av kaskadene gir innsikt i hvordan signaler integreres og hvordan feilregulering kan rettes opp.