Originaktivierung

Originaktivierung bezeichnet in der Zellbiologie den Prozess, durch den Replikationsursprünge in einem eukaryotischen Genom während der S-Phase aktiviert werden, damit die DNA-Synthese beginnen kann. Sie folgt der Origin-Lizenzierung, bei der in der G1-Phase Lizenzen für die Replikationsdomänen vorbereitet werden. Dabei bindet das Origin Recognition Complex (ORC) an Ursprungsstellen, zusammen mit Cdc6 und Cdt1 das MCM2-7-Helikasemantel aufgeladen wird und so eine lizenzierten Ursprungseinheit entsteht.

Die eigentliche Aktivierung oder das „ Fire“ der Ursprünge erfolgt durch die Aktivierung der Helikasemotoren in der S-Phase. S-Phase-CDKs und DDK lösen Konformationsänderungen aus, fördern die Rekrutierung weiterer Initiationsfaktoren wie Cdc45, GINS und Polymerasen, und ermöglichen die Bildung der Replikationsgabeln. Dadurch werden die Ursprünge geöffnet und bidirektionale Replikationsblasen gestartet. Nicht alle lizenzierten Ursprünge feuern gleichzeitig; es gibt eine zeitliche Programmierung und Unterschiede in der Effizienz, die je nach Organismus und Zelltyp variieren.

Regulation und Kontext spielen eine zentrale Rolle. Das Chromatin-Zustände, die Transkriptionsaktivität, der Replikations-Timing-Programm und Checkpoint-Signale beeinflussen, welche Ursprünge wann feuern. Unter Stress oder DNA-Schäden können weitere Regulationen greifen, um eine korrekte Replikation sicherzustellen.

Relevanz hat die Originaktivierung vor allem für die Genom-Integrität. Eine fehlerhafte Aktivierung oder Dysregulation der Ursprünge kann zu Replikationsstress, Stabilitätsverlust und genomischen Anomalien beitragen, was mit Krebs- und Krankheitspathologien in Zusammenhang gebracht wird.