MMRDefekte

MMRDefekte bezeichnet Defekte im DNA-Mismatch-Reparatursystem (MMR), das Fehler bei der DNA-Replikation korrigiert, insbesondere Base-Paarungsfehler und kleine Insertion-Deletions-Events in repetitiven Sequenzen (Mikrosatelliten). Im Menschen arbeiten MutS-Proteine wie MSH2-MSH6 (MutSα) und MSH2-MSH3 (MutSβ) zusammen mit MutL-Proteinen wie MLH1-PMS2 (MutLα) und weiteren Partnern, um fehlerhafte Abschnitte der DNA zu erkennen und zu reparieren.

Ursachen ergeben sich aus vererbten Mutationen in MMR-Genen, vor allem MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, was mit dem Lynch-Syndrom (HNPCC) assoziiert ist. Neben diesen germlinen Mutationen können auch somatische Ursachen auftreten, vor allem die Epigenetik: eine Hypermethylierung des MLH1-Promoters führt zur Stilllegung des Gens. Zusätzlich können weitere akute oder chronische Veränderungen das MMR-System beeinträchtigen.

Folgen der Defekte sind eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und eine erhöhte Tumormutationslast, was zu einem mutator phenotype führt. Klinisch erhöht sich dadurch das Risiko für verschiedene Krebserkrankungen, insbesondere kolorektale und endometriale Tumoren, aber auch Magen-, Ovar-, Dünndarm-, Leber-Gallenwege- sowie ZNS-Tumoren. Die MMR-Defizienz beeinflusst zudem die Therapie und Prognose: MSI-H/MMR-defiziente Tumoren sprechen oft besser auf Immuncheckpoint-Inhibitoren an und zeigen im Vergleich zu MMR-stabilen Tumoren teils unterschiedliche Behandlungsentscheidungen.

Diagnostik erfolgt primär durch MSI-Tests (PCR-Analyse von Mikrosatellitenmarkern) oder durch immunhistochemische Nachweise des Verlusts einzelner MMR-Proteine. Zur Abgrenzung von Lynch-Syndrom vs. sporadischer Ursache dienen MLH1-Promoter-Methylierungstests und die Bestimmung von BRAF-V600E-Mutationen. Bei Verdacht erfolgt in der Regel eine genetische Beratung und ggf. eine erbliche Testung.