Intrazellulärschleifen

Intrazellulärschleifen sind Schleifenabschnitte vieler Transmembranproteine, die auf der zytoplasmatischen Seite liegen und die benachbarten Transmembrandomänen verbinden. Sie tragen zur dreidimensionalen Struktur der Proteine bei und bestehen oft aus hydrophilen Sequenzen, die flexibel sein können.

Bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) existieren drei intrazelluläre Schleifen (ICL1–ICL3), die die Transmembrandomänen TM1–TM7 verbinden. Die Länge und Sequenz dieser Schleifen variiert stark zwischen Proteinfamilien; ICL3 ist in vielen GPCRs besonders lang und unstrukturiert und zeigt häufig unterschiedliche Konformationen. Diese Schleifen vermitteln Bindungen an intrazelluläre Signalkomponenten wie Heterotrimer-G-Proteine, Arrestine und Kinase-Adapterproteine und beeinflussen damit die Spezifität der Signalübertragung.

Funktionell tragen Intrazellulärschleifen zur Aktivierung und zum Konformationswechsel der Rezeptoren bei. Sie können die Kopplungskonfiguration steuern, modulieren die Affinität zu Signalkomponenten und tragen zu allosterischen Regulationsmechanismen bei. Phosphorylierungsstellen in diesen Schleifen dienen oft der Regulierung der Signale durch Veränderung der Protein-Protein-Interaktionen.

Methoden: Wegen ihrer oft flexiblen Natur sind Intrazellulärschleifen in Strukturanalysen schwer zu erfassen; strukturelle Einsichten ergeben sich zunehmend durch Kryo-Elektronenmikroskopie, Röntgenkristallographie oder integrative Ansätze sowie Cross-Linking-Experimente und Mutagenese.

Bedeutung: Neben GPCRs kommen intrazelluläre Schleifen auch in anderen Transmembranproteinen vor und können dort Aktivierung, Signalkopplung oder Transportprozesse regulieren. Mutationen oder polymorphistische Varianten in diesen Regionen können zu veränderter Signalkopplung und damit zu Erkrankungen beitragen.