Histonimuutokset

Histonimuutokset ovat histoniproteiinien kovalenttisia posttranslationaalisia modifikaatioita, joita tapahtuu nukleosomien histonien tail-alueilla. Ne voivat muuttaa kromatiinin koostumusta ja toimia säätömekanismeina geenien ilmentymiselle, replikaatiolle ja DNA-korjausprosesseille. Yleisimpien modifikaatioiden ryhmä sisältää asetylaation, metylaation, fosforylaation, ubikvätylaation sekä harvemmissa tapauksissa sumoylaation, biotinylaation ja ADP-ribosylaation. Esimerkiksi H3K4me3 ja H3K27me3 ovat usein aktiivisen ja alasääneen sääntelyn tunnisteita, ja H3K9me3 liittyy heterokromatiinin muodostumiseen.

Kirjoittajat, kirjoitusaktivaatioiden saavuttamiseksi, ja “lukijat” ovat proteiineja, jotka tunnistavat histonien modifikaatioita. Esimerkkeinä ovat bromodomoonit, jotka lukevat asetylaatiomerkintöjä, sekä kromodoomit ja PHD-sillat, jotka lukevat metylaatio-merkintöjä. Histonimuutoksia lisäävien kirjoittajien puolella ovat histonihetylaasinat (HAT), histonimetylaasinat (HMT) ja muiden modifikaatioiden kirittäjät sekä vastaavat kirjoittajaproteiinit kuten kinaza- ja ubiquitinaattiriippuvaiset entsyymit. Poistajat, kuten deacetylaasit (HDAC), demetylaasit (KDM), fosfataasit ja deubiquitinlaasit, muokkaavat tai kumoavat merkintöjä.

Histonimuutokset ovat keskeisessä roolissa kromatiinien tilan säätelyssä: ne vaikuttavat transkriptioon, DNA-korjaukseen, replikaation aikatauluun ja solun kehitykseen. Niiden yhdistelmät tukevat niin sanottua histonien koodia, jossa merkintöjen kombinatoriikka ohjaa molekyylien rekrytointia. Merkinnät voivat myös kytkeytyä toisiinsa DNA-metylaation ja non-koodaavien RNA-molekyylien kanssa.

Tutkimusmenetelmät kuten ChIP-seq, CUT&RUN ja massaatterian analyysi osoittavat modifikaatioiden kartat ja määritykset proteiinikohtaisina. Histonimuutokset ovat yhteydessä moniin sairauksiin, mukaan lukien syövät ja neurodegeneratiiviset sairaudet, ja ne ovat kohteita lääkekehityksessä, esimerkiksi HDAC-inhibiittorit ja bromodominojen estäjät.