Apoptosreglering

Apoptosreglering beskriver hur celler kontrollerar den programmerade celldöden (apoptos) för utveckling, vävnadsbalans och svar på cellulär stress. Processen styrs av ett balanserat nätverk av proapoptotiska och antiapoptotiska signaler som kan utlösa eller blockera döden beroende på sammanhang.

Den inre vägen aktiveras av intracellulär stress som DNA-skada, oxidativ stress eller mitokondriell dysfunktion. Den regleras främst av Bcl-2-familjen: antiapoptotiska medlemmar som Bcl-2 och Bcl-xL hämmar denmitokondriella permeabiliteten (MOMP), medan proapoptotiska Bax, Bak och BH3-only-proteiner som Bid, Bim, Puma och Noxa främjar den. MOMP leder till frisättning av cytochrome c och bildandet av apoptosomen (cytochrome c, Apaf-1 och procaspase-9), vilket aktiverar caspase-9 följt av executionercaspaserna caspase-3 och caspase-7.

Den yttre vägen aktiveras av dödsreceptorer som Fas (CD95) eller TRAIL-receptorer. Ligandbindningen rekryterar adaptorproteiner till DISC och initierar caspaserna caspase-8 eller caspase-10, vilket antingen direkt aktiverar executionercaspaserna eller, via tBid, förstärker den inre vägen och apoptosesserien.

Regulatorer inkluderar IAPs (inhibitorer av apoptos) som hämmar caspaser, samt SMAC/Diablo som motverkar IAP-aktivitet. p53, vid DNA-skada, ökar uttrycket av BH3-only-proteiner och därmed apoptosens benägenhet. Survival-signalvägar som PI3K/AKT och NF-kB kan fördröja eller förhindra apoptos genom att påverka Bcl-2-familjen, IAPs och caspaser.

Dysreglering av apoptos är kopplad till sjukdomar som cancer, neurodegenerativa tillstånd och autoimmunitet. Forskning syftar till att manipulera apoptosvägarna terapeutiskt, exempelvis genom BH3-mimetrar eller IAP-hämmare.