tyrosinkinasinhibitor

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sind eine Klasse zielgerichteter Arzneimittel, die die Aktivität von Tyrosinkinasen blockieren. Tyrosinkinasen sind Enzyme, die Phosphatgruppen auf Tyrosinreste in Proteinen übertragen und so Signalkaskaden steuern, die Zellwachstum, Proliferation und Überleben regulieren. In vielen Tumoren sind Tyrosinkinasen durch Mutationen, Genfusionen oder Überexpression konstitutiv aktiv; TKIs hemmen diese Signale und können das Tumorwachstum verlangsamen oder stoppen.

Wirkprinzip: Die Mehrzahl der TKIs wirkt als ATP-Wettbewerbshemmer, bindet an die Kinase-Domäne und verhindert die Phosphorylierung von Zielproteinen. Manche Substanzen zeigen auch allosterische Effekte oder Multi-Target-Profile. TKIs können spezifisch für einzelne Kinasearten oder breit gegen mehrere Kinasen wirken.

Einsatzgebiete und Beispiele: TKIs werden u. a. in der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib), EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib), ALK-positivem Lungenkarzinom (Crizotinib, Alectinib, Brigatinib), GIST sowie fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (Sunitinib, Sorafenib) eingesetzt. Die Auswahl basiert auf molekularen Tests, die spezifische Mutationen oder Genfusionen nachweisen.

Herausforderungen: Resistenzen entstehen häufig durch Mutationen im Kinase-Domänenbereich, Verstärkung alternativer Signalwege oder eingeschränkte Gewebeverteilung. Zu den Nebenwirkungen gehören Hautausschläge, Durchfall, Hypertension, Leberwertveränderungen, Fatigue und Thrombozytopenie. TKIs interagieren oft mit CYP-Enzymen (z. B. CYP3A4) und erfordern regelmäßiges Monitoring.

Bedeutung: TKIs haben die Behandlung zahlreicher Krebserkrankungen grundlegend verändert und werden häufig als Langzeittherapie basierend auf molekularer Diagnostik und personalisierten Therapieplänen eingesetzt.