tvåhitshypotesen

Tvåhitshypotesen är en modell inom cancergenetik som förklarar hur tumörer uppstår i samband med tumörsuppressorgener. Hypotesen föreslogs av Alfred Knudson 1971 för att förklara retinoblastom och har sedan dess använts som en allmän ram för förståelsen av många andra cancersjukdomar.

Grundidén är att båda kopiorna av ett tumörsuppressorgen måste inaktiveras i en cell för att en tumör ska utvecklas. Vid ärftlig form bär individen en muterad RB1-allel i alla celler, vilket gör att endast en extra somatisk händelse krävs i en viss cell. Vid sporadiska fall krävs två oberoende somatiska händelser i samma cell.

I praktiken kan den andra händelsen uppstå genom mutation, deletion eller förlust av heterozygositet (LOH) via rekombination eller kromosomförlust. Modellen har sedan kompletterats av ytterligare begrepp som haploinsufficiens och dominanta negativa mutationer och har tillämpats på flera tumörsuppressorgener.

Betydelse och tillämpning: tvåhitshypotesen har haft stor betydelse för klinisk genetisk rådgivning, riskbedömning och övervakning av familjer där RB1-mutan har identifierats. Den förklarar skillnaden mellan ärftlig och sporadisk form och har inspirerat studier av mekanismer bakom LOH i tumörer samt övergripande förståelse av hur tumörsuppressorgener kan inaktiveras i olika cancersorter.

Idag används modellen som en grundläggande biologisk ram för att förstå hur inaktivering av tumörsuppressorgener bidrar till cancer och hur olika mekanismer som LOH bidrar till tumörutveckling.