offtargetvaikutukset

Off-target-vaikutukset ovat lääkkeen tai hoidon ei-toivottuja vaikutuksia, jotka kohdistuvat kohdemekanismin ulkopuolelle. Niiden taustalla on usein lääkeaineen sitoutuminen tai vaikuttaminen useampiin proteiineihin, soluihin tai signaalinvälityksen reitteihin kuin tarkoitettu kohde. Tämän seurauksena hoito voi aiheuttaa haittavaikutuksia tai harvemmin yllätyksiä, joista potilas ei hyödy.

Mekanismit: Promiscuous sitoutuminen, rakenteellisesti samankaltaiset kohdat, tai aktivoituneet metaboliittien vaikutus. Off-target -vaikutukset voivat ilmetä esimerkiksi ihottumana, ruoansulatuskanavan oireina, rytmihäiriöinä tai hengitys- ja neurologisina oireina, sekä lääke-interaktioina toisten lääkkeiden kanssa.

Esimerkkejä: jotkut lääkeaineet, joilla on tarkka kohde, voivat kuitenkin sitoutua myös muihin proteiineihin, mikä voi aiheuttaa ihottumaa tai ruoansulatuskanavan oireita; myös CYP-entsyymien toimintaan vaikuttavat lääkkeet voivat muuttaa muiden lääkkeiden pitoisuuksia; sydämen sähköisiä kanavia säätelevät vaikutukset voivat johtaa QT-ajan pidentymiseen; gene-editointitekniikoissa off-target-mutaatioita on raportoitu.

Arviointi ja ehkäisy: Prekliinisessä ja kliinisessä tutkimuksessa huomioidaan off-target-vaikutukset ja riskit. Käytettäviä menetelmiä ovat in vitro -sitoutumistestit, proteiini-/reseptoriprofiilit sekä in silico -ennusteet sekä eläin- ja kliiniset tutkimukset, ja haittatapahtumien seuranta (farmakovigilanssi). Ennusteiden perusteella pyritään parantamaan spesifisyyttä, optimoimaan annostus sekä harkitsemaan kohdennettuja toimitusmenetelmiä tai prodrug-ratkaisuja.

Merkitys: Off-target-vaikutukset voivat rasittaa turvallisuutta ja nostaa kehitys- sekä kliinisiä kustannuksia. Toisaalta joissain tapauksissa polyfarmakologiaa voidaan hyödyntää hyödyllisissä off-target-reaktioissa, mutta tutkimus ja valvonta tähtäävät oikea-aikaisen tunnistamisen ja ei-toivottujen vaikutusten minimoinnin.