haploinsuficiência

A haploinsuficiência é um fenômeno genético no qual uma única cópia funcional de um gene não produz quantidade suficiente do produto gênico para manter a normalidade do fenótipo. Em genes sensíveis à dosagem, a perda de uma segunda cópia pode gerar desenvolvimento ou função anormais, mesmo quando a outra cópia permanece intacta.

O mecanismo costuma envolver mutações de perda de função, deleções ou deleções que reduzem a expressão do gene. A cópia restante não é capaz de suprir a demanda fisiológica, especialmente em tecidos com alta exigência de expressão ou onde há regulação para dosagens elevadas.

A herança é geralmente autossômica dominante com haploinsuficiência ou, em alguns casos, ligada ao X. A penetrância e a expressividade costumam variar conforme o gene e o tecido afetado. Não se trata de um fenômeno de dominância negativa, mas de insuficiência de dose.

Exemplos clássicos incluem PAX6 haploinsuficiência, associada à aniridia; FBN1 em alguns casos de síndrome de Marfan; SHOX, ligado à Leri-Weill dyschondrosteosis; e MECP2, cuja haploinsuficiência explica parte da síndrome de Rett em meninas.

Na prática clínica, reconhecer a haploinsuficiência ajuda a interpretar mutações de perda de função em sequenciamento genômico e a prever quando a dosagem gênica é crítica. A pesquisa continua a mapear quais genes são sensíveis à dose e quais mecanismos compensatórios existem.