Telomerereparasjon

Telomerereparasjon refererer til celleprosesser som bevarer og gjenoppretter telomerenes lengde og integritet. Telomerer er repetitiv DNA-sekvens ved kromosomendes slutt som beskytter mot degradering og endefusjon. Telomeren forkortes vanligvis ved hver celledeling som følge av endereplikasjonsproblemet og av oksidativt stress; når telomeren blir for kort, aktiveres en DNA-skaderespons og cellen kan gå inn i senescens eller dø.

To hovedmekanismer bidrar til telomerve vedlikehold: telomerase og ALT (alternativ lengdeforlengelse av telomerer). Telomerase er et ribonukleoprotein som inkluderer TERT som katalytisk enhet og TERC som mal. Når telomerase er aktiv, forlenges telomerene ved syntese av ny DNA ved bruk av RNA-malen. Dette er spesielt viktig i kjønnsorganer, stamceller og i mange kreftceller som gjenaktiverer enzymet.

ALT er en rekombinasjonsbasert mekanisme som ikke avhenger av telomerase og som forlenger telomerene gjennom homolog rekombinasjon. ALT forekommer i enkelte krefttyper og er ofte assosiert med særegne fenotyper som ALT-assosierte PML-legemer og dannelse av sirkler av telomerisk DNA (C-sirkler).

Telomerebeskyttelse skjer også gjennom shelterin-komplekset (TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1, RAP1), som regulerer tilgangen til telomerase og beskytter telomende ender mot feilaktig reparasjon som kan føre til endefusjoner.

Dysfunksjonelle telomerer er knyttet til celleforandringer som senescens eller apoptose; ved vedvarende telomer-dysfunksjon kan genomisk ustabilitet oppstå og bidra til sykdom og tumorutvikling. Klinisk relevant er dyskeratosis congenita og andre telomerebiologiske lidelser. Forskning på telomerase som terapeutisk mål er pågående og har både kreft- og aldersrelaterte implikasjoner.