IP3Rezeptoren

IP3Rezeptoren sind intrazelluläre Kalziumkanäle in der Membran des Endoplasmatischen Reticulums (ER). Sie vermitteln die Freisetzung von Ca2+ aus dem ER in das Cytosol, ausgelöst durch Inositol-1,4,5-trischphosphat IP3, das bei der Aktivierung von Rezeptoren wie G-Protein-gekoppelten Rezeptoren durch Phospholipase C gebildet wird. Über diese Freisetzung werden vielfältige zelluläre Signalkaskaden gesteuert.

In Säugetieren existieren drei Isoformen: IP3R1, IP3R2 und IP3R3. Sie bilden Tetramere, wobei jedes Untereinheit eine N-terminal IP3-Bindungsdomäne, regulatorische Domänen und sechs Transmembrandomänen besitzt, die zusammen das Kalziumkanal-Pore bilden. Die Isoformen unterscheiden sich in Gewebeverteilung, Affinität zu IP3 und Regulation durch Ca2+ sowie andere Faktoren.

Die Aktivierung erfordert IP3-Bindung und Cytosol-Ca2+. Die Kalziumfreisetzung zeigt eine biphasische Regulation durch Ca2+: niedriges Ca2+ fördert die Aktivierung, hohes Ca2+ führt zu Inaktivierung. Zusätzlich modulieren ATP, Mg2+, Calmodulin und weitere Signale die Empfindlichkeit und Öffnung des Kanals.

IP3Rezeptoren befinden sich hauptsächlich in der Membran des ER und spielen eine zentrale Rolle bei der Synchronisation von Ca2+-Signalen, die Muskelkontraktion, Sekretion, Neurotransmission, Genexpression und Apoptose beeinflussen können. Ihre Aktivität koppelt primäre IP3-Produktion an zelluläre Kalziumantworten und interagiert mit anderen Ca2+-Kanälen sowie Ca2+-Speichern.

Pharmakologisch werden IP3Rezeptoren durch Antagonisten wie Xestospongin oder 2-APB sowie Rutheniumrot gehemmt. ATP, Mg2+ und Ca2+-abhängige Modulation spielen ebenfalls eine Rolle. Mutationen in ITPR-Genen sind mit neurologischen Erkrankungen wie Spinocerebellare Ataxien assoziiert; Fehlregulation der IP3R-Funktion wird zudem mit neurodegenerativen Erkrankungen, kardiovaskulären Prozessen und Krebs in Verbindung gebracht.