Enhancersekvenser

Enhancersekvenser, även kallade enhancers, är regulatoriska DNA-element som ökar transkriptionen av målgenen. De kan verka på avstånd från promotorer, ligga uppströms eller nedströms och fungerar oftast oberoende av orientering. Enhancerverkan uppnås genom att binda transkriptionsfaktorer och medverkande koaktorer, vilket främjar rekrytering av den transkriptionsmaskineriet till promotor och stabiliserar bildandet av ett aktivt transkriptionskomplex.

I eukaryota organismer kommunicerar enhancer-promotor ofta genom DNA-looping och bringar enhancern i närhet till promotor, underlättad av arkitektoniska proteiner som cohesin och Mediator-komplexet. Enhanceraktivitet är mycket kontextberoende och varierar mellan celltyper, utvecklingsstadier och signaler. Aktiva enhancers kännetecknas av histonmodifikationer som H3K27ac och H3K4me1 samt av öppen kromatin.

Enhancersekvenser kan ligga uppströms, nedströms eller inom introner och varierar i längd från några hundra baspar till flera kilobaser. Ett gene kan ha flera enhancers, vilket ger redundans och fin kontroll, ibland kallat skugg-enhancers.

Identifiering och funktionell analys baseras på genomiska och genetiska metoder, inklusive ChIP-seq för histonmarkörer och transkriptionsfaktorbinding, ATAC-seq för öppen kromatin och reporterassays. Höggenomströmningsmetoder som STARR-seq och CRISPR-baserade perturbationer möjliggör genome-wide upptäckt och perturbation av enhancers.

Enhancersekvenser är centrala för utveckling och väldefinierad celltypsspecifik genreglering. Misreglering av enhancers kopplas till mänskliga sjukdomar och utvecklingsstörningar, då varianter i enhancerregioner kan ändra uttrycket av viktiga gener utan att påverka proteinsekvensen.