Chromosomeninstabilität

Chromosomeninstabilität bezeichnet eine erhöhte Anfälligkeit von Zellen für Veränderungen der Chromosomenanzahl oder -struktur. Sie schließt numerische Instabilität (CIN) ein, die zu Aneuploidie führt, sowie strukturelle Instabilität, die Translokationen, Deletionen, Duplikationen und komplexe Umstrukturierungen umfasst. CIN tritt häufig in malignen Tumoren auf und trägt zur genetischen Heterogenität, Tumorentwicklung und -progression bei. Sie kann außerdem bei bestimmten erblichen Syndromen und in der Alterung beobachtet werden.

Ursachen und Mechanismen umfassen Fehler im Mitoseprozess und der Spindelkontrolle, Centrosomale Aberationen, Replikationsstress und Defekte in der DNA-Schadensantwort. Mutationen in Genen wie TP53 oder BRCA1/2, sowie Fehlregulationen des Cohesin-Komplexes und Veränderungen der Telomerlänge fördern CIN. Weitere beitragende Faktoren sind chronischer Replikationsstress, Fehlregulation der Mikrostrukturen des Spindels sowie chromatinale Veränderungen.

Nachweise erfolgen durch Karyotypisierung, array- oder SNP-Genom-Analysen und Sequenzierung, insbesondere Einzelzellensequenzierung, um subklonale Aneuploidien und strukturelle Aberrationen zu erkennen. Funktionell kann die CIN-Intensität durch Mikronukleus-Tests abgeschätzt werden.

Bedeutung: CIN ist ein Schlüsselfaktor in der Krebsbiologie und begleitet Tumorheterogenität sowie Therapieresistenz. In einigen Kontexten kann CIN als potenzielles Ziel auftreten, wobei Ansätze die synthetische Lethalität gegenüber CIN-positiven Zellen oder die Nutzung von Zellzyklus- bzw. Mitosefitness einschließen.