Bcl2familjens

Bcl2familjens, ofta kallad BCL-2-familjen, är en grupp proteiner som reglerar apoptos genom den inre (mitokondriella) vägen. Medlemmarna delar BH-domäner och delas i tre funktionella grupper: anti-apoptotiska proteiner som BCL-2, BCL-XL, BCL-W, MCL-1 och BCL2A1; pro-apoptotiska effektorproteiner som BAX och BAK; samt BH3-only-proteiner som BAD, BIM, PUMA och NOXA. Proteinerna återfinns framför allt i mitokondriemembranet och endoplasmatiska retikulumet och är bevarade i många metazoer.

Mekanismen bygger på balansen mellan anti-apoptotiska och pro-apoptotiska medlemmar. Under cellulärt stress hämmar anti-apoptotiska proteiner Bax/Bak eller binds av BH3-only proteiner, vilket gör att Bax och Bak aktiveras och oligomeriseras. Dette bildar porer i mitokondriemembranet och orsakar mitokondriemembranpermeabilisering (MOMP). Efter MOMP frisätts cytochrom c, apoptosomen bildas (Apaf-1 och procaspase-9) och caspascykeln aktiveras, vilket leder till programmerad celldöd.

Betydelse och sjukdom: Bcl-2-familjen reglerar normal utveckling och vävnadshomeostas. I cancer kan överdriven uttryck av anti-apoptotiska medlemmar ge resistens mot behandlingar, eftersom cellerna undgår död. Detta har drivit utvecklingen av BH3-mimetika, till exempel venetoclax som hämmar BCL-2 och används i vissa leukemier och lymfom. Andra mål inkluderar MCL-1- och BCL-XL-inhibitorer under forskning och klinisk utveckling.

Historik och betydelse: Upptäckten av BCL-2 i samband med t(14;18) translocation bidrog till förståelsen av apoptosreglering och dess koppling till cancer, vilket har format nuvarande terapeutiska strategier.