TNFRezeptoren

TNF-Rezeptoren (TNF-R) sind Transmembranproteine der TNF-Rezeptor-Superfamilie, die Signale des Tumor-Nekrose-Faktors TNF-α an die Zelle weiterleiten. Die bekanntesten Mitglieder sind TNFR1 (p55) und TNFR2 (p75). TNF-α kann als lösliches Trimer-Ligand oder als membranständiges Ligand vorliegen und bindet an beide Rezeptoren, wobei sich unterschiedliche Signalwege ergeben. Die TNF-Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle bei Entzündungen, Immunregulation, Zellüberleben, Differenzierung und Zelltod.

Struktur und Verteilung: Die extrazelluläre Domäne der TNFRs besteht aus charakteristischen zysteinreichen Wiederholungen. Alle TNFRs besitzen eine Transmembrandomäne und eine cytosolische Domäne, deren Aufbau die Signalkaskade bestimmt. TNFR1 wird nahezu ubiquitär exprimiert und trägt eine Todesdomäne (DD) in der Cytoplasmadomäne, die proapoptotische Signale initiieren kann. TNFR2 ist dagegen überwiegend auf Immunzellen zu finden und besitzt keine Todesdomäne; seine Signale verlaufen vornehmlich über TRAF-Adapterschritte und NF-κB-Aktivierung.

Signaling: Die Bindung von TNF-α an TNFRs führt zur Bildung verschiedener Komplexe. Komplex I an der Membran beinhaltet TRADD, TRAF2/5 und RIPK1 und aktiviert NF-κB- und MAPK-Signalwege, was zu Überlebens- und Entzündungsantworten führt. In cytosolischen Komplex II können FADD und CASPASE-8 rekrutiert werden und Apoptose auslösen. Unter bestimmten Bedingungen, z. B. bei Caspase-8-Inhibition, kann RIPK1/RIPK3 ein Necroptose-Programm aktivieren. Die Balance dieser Wege bestimmt Zellschicksale und Entzündungsreaktionen.

Regulation und therapeutische Relevanz: Rezeption der Signale wird durch Shedding der extracellularen Domänen durch ADAM17/TACE reguliert, wodurch lösliche TNFRs entstehen, die TNF-α binden und dessen Signale modulieren. Clinisch bedeutsam sind TNF-Inhibitoren wie Monoklonalantikörper (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab Pegol) und der TNF-Rezeptor-Fusionsprotein Etanercept, die TNF-α neutralisieren. Sie werden bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Psoriasis eingesetzt. Risiken umfassen Infektions- und TB-Reaktivierung; die Therapien beeinflussen vor allem entzündliche Modelle und können das Immunsystem beeinträchtigen.