Reseptordesensitisering

Reseptordesensitisering, eller reseptordesensitisering, er prosessen der celler reduserer sin respons til et ligand etter gjentatt eller vedvarende eksponering. Prosessen kan påvirke ulike reseptorfamilier, særlig G-proteinknyttede reseptorer (GPCR), men også reseptor-tyrosinkinaser og andre signalveier. Desensitisering er en naturlig mekanisme for å hindre overaktivering av cellene og kan bidra til utvikling av farmakologisk toleranse og tachyphylaksi.

Mekanismerna bak reseptordesensitisering inkluderer tidlig fosforylering av reseptoren av spesifikke kinaser, som G protein-koblede reseptorqueiner (GRKs), som fører til avkobling mellom reseptoren og G-proteinet. Beta-arrestiner binder til den fosforylerte reseptoren, hemmer videre signalering og fremmer reseptorinternalisering (endocytose). På lengre sikt kan reseptoren nedreguleres ved degradereing eller redusert syntese, noe som senker reseptordensitet på celleoverflaten. Alternativt kan reseptorene bli resirkulert til membranen, noe som muliggjør resensitisering.

Tidsforløpet varierer: raske former forekommer i løpet av minutter og involverer fosforylering og avkobling; langsommere former varer timer til dager og kan innebære endringer i transkripsjon og proteinproduksjon. Desensitisering kan være homologous (spesifikk for den stimulerende reseptoren) eller heterologous (påvirker flere signalveier).

Klinisk relevans: Desensitisering påvirker effekten av legemidler som beta-agonister og opioider og kan forklare redusert terapeutisk respons ved langvarig behandling. Forskning måler reseptordensitet og funksjonelle signaleringsnivåer ved hjelp av radioligandbinding, fosforyleringsanalyser og reseptorinternalisering.