Replikaatiopysähdykset

Replikaatiopysähdykset ovat DNA:n replikaation etenemisen tilapäisiä pysähdyksiä, kun replikaatiohaarukka kohtaa esteen DNA-templateissaan. Esteiksi voivat olla DNA-vauriot, tiiviisti kiinnittyneet proteiinit, toistuvat tai rakennehaasteiset alueet sekä R-loopit. Pysähdykset esiintyvät sekä prokaryooteissa että eukaryooteissa, ja niillä voi olla sekä säätelevä että genomin vakauden kannalta haitallinen vaikutus.

Kun replikaatio pysähtyy, solu havaitsee replikaatiostressin. Esteet johtavat ssDNA:n kertymiseen ja RPA-korvan sitoutumiseen, mikä aktivoi signaalinvälitysketjuja kuten ATR-CHKin reittejä (eukaryooteissa) tai vastaavia bakteereissa. Tämä voi pysäyttää solun kierron ja käynnistää korjaus- ja replikaation palautusmekanismeja sekä suojata replikaatiohaaraa.

Restart- ja korjausmekanismit sisältävät replikaatiohaaran uudelleenkäynnistymisen sekä esteen ohittamiseen tähtäävät toimet. Eukaryooteissa fork-reversal, reprimointi ja homologinen rekombinaatio voivat auttaa replikaation palaamisessa eteenpäin; TLS-polymeraasit voivat ohittaa vaurioituneen segmentin. Bakteereilla restartin kannalta tärkeitä tapahtumia ovat esimerkiksi PriA-primosomosarjan aktivointi ja replikaatiokanavien käynnistäminen uudelleen.

Merkitys: replikaatiopysähdykset vaikuttavat genomin vakauteen; liialliset pysähdykset voivat lisätä mutaatioita tai kromosomimuutoksia. Ne ovat keskeisiä tutkimuskohteita solujen reagoinnissa DNA-vaurioihin ja niillä on merkittävä rooli syövän tutkimuksessa sekä terapian kehittämisessä, esimerkiksi ATR- ja CHK1-inhibitoreiden kautta. Pysähdyksiä voidaan kartoittaa genomisilla menetelmillä replikaation etenemisen seuraamisessa.