PI3KAktvägarna

PI3K-Aktvägarna, eller PI3K–Akt-signalvägen, är en central signalväg som förmedlar information från cellmembranet till intracellulära mål och reglerar tillväxt, överlevnad, metabolism och cellcykel.

Den viktigaste aktiveraren är Class I PI3K, som består av en regulerande subenhet (p85) och en katalytisk subenhet (p110, α/β/δ). Aktivering initieras när tillväxtfaktorer eller insulin binder till receptor tyrosinekinaser eller GPCR och rekryterar PI3K till membranet där PI3K fosforylerar PIP2 till PIP3. PIP3 rekryterar proteiner med PH-domäner som Akt och PDK1 till membranet. PDK1 fosforylerar Akt vid Thr308; mTORC2 fosforylerar Akt vid Ser473 och full aktivering uppnås.

Akt påverkar flera substrat, inklusive FOXO-faktorer, BAD, GSK3 och TSC2, vilket i sin tur aktiverar mTORC1. Detta leder till ökad proteinsyntes via S6K och 4E-BP1 och reglerar metabolism, celltillväxt och överlevnad.

Systemets reglering sker via negativ återkoppling och fosfataser som PTEN, som dephosphorylerar PIP3 till PIP2, samt SHIP1/SHIP2 som dephosphorylerar PIP3. Defekter i vägen, ofta i PIK3CA, PTEN eller AKT, är vanliga i cancer.

Klinisk relevans: mutationer i PIK3CA eller PTEN samt aktivering av AKT är vanliga i olika cancertyper. Behandlingsstrategier inkluderar PI3K-hämmare, särskilt för PIK3CA-mutant cancer, samt mTOR- eller AKT-hämmare som används i vissa fall. Viss forskning fokuserar även på kunna precisera samarbetet mellan PI3K-Akt och andra signalvägar i metabolism och åldrande.