Metalloproteázy

Metalloproteázy jsou endopeptázy závislé na kovu, které štěpí peptidové vazby v extracelulárním matrix (ECM) a v dalších proteinech mimo buňku. Jejich aktivní centrum obsahuje zinek koordinovaný motifem HEXXHXXGXXH, které umožňuje hydrolytickou reakci vodou. Většina metalloproteázy vzniká jako neaktivní proenzymy (zymogeny) s prodoménou, kterou je třeba odstranit k aktivaci.

Mezi hlavní rodiny patří matrix metalloproteinázy (MMPs), adamalysiny (ADAMs) a ADAMTS. MMPs jsou typicky sekretované enzymy, některé MT‑MMPs jsou membránově vázané; ADAMs jsou membránové proteázy s disintegrinovou doménou; ADAMTS jsou sekretované enzymy s trombospondinovou doménou. Struktura často zahrnuje katalytickou doménu a regulační domény, jejichž uspořádání určuje substrátovou specificitu.

Aktivita metalloproteázy je regulována proenzymální aktivací a inhibitory TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases) — TIMP‑1 až TIMP‑4. Důležité jsou i regulační mechanizmy na úrovni exprese genů a lokálního prostředí.

Funkce zahrnují remodelaci ECM, účast na vývoji a hojení ran, angiogenezi a zpracování membránových proteinů (shedding). Nadměrná aktivita se podílí na invazi nádorů, zánětlivé a fibrotické procesy. Klinicky byly zkoušeny inhibitory MMP, ale širší klinické využití bylo omezené kvůli vedlejším účinkům; výzkum pokračuje. Příklady zahrnují MMP‑2, MMP‑9, MT1‑MMP (MMP‑14), ADAM17 a ADAMTS‑4/5.