Metalloproteinaser

Metalloproteinaser är en grupp proteaser som kräver en metalljon i sitt aktiva centrum för att hydrolysera peptidbindningar. Den vanligaste metalljonen är zink, men andra metaller förekommer i vissa undergrupper. Metalloproteinaser omfattar flera familjer, bland annat matrixmetalloproteinaser (MMPs) samt de membranbundna ADAM- och ADAMTS-familjerna, liksom andra zinkberoende och icke-zinkberoende metalloendoproteinaser som neprilysin och ACE. De flesta metalloproteinaser föds som inaktiva zymogener och aktiveras genom proteolytisk klyvning eller konformationsändring. Aktivitet regleras även av endogena inhibitorer såsom TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases).

Katalysen sker i ett aktivt centrum där Zn2+ koordineras av histidinrester i ett HEXXHXXGXXH-motiv; en vattenmolekyl aktiveras till hydroxid som attackerar peptidbindningen. Vissa metalloproteinaser kräver ytterligare metalljoner för stabilitet och funktion. Metalloproteinaser varierar i substratspecificitet och lokalisering; MMPs är ofta extracellulära eller secretiva, medan ADAM/ADAMTS-familjerna ofta är membranbundna och är inblandade i nedbrytning av extracellular matrix och shedding av transmembrana proteiner.

Funktioner inkluderar vävnadsremodellering, embryonal utveckling, reglering av bioaktiva peptider och signaleringsvägar. De deltar i normal vävnadsnyskapande och i patologiska processer som inflammation, cancerinvasion, fibrosbildning och neurodegenerativa sjukdomar. Reglering sker på flera nivåer: genuttryck, proenzymaktivering och inhibition av TIMP. Kliniskt har metalloproteinaser varit attraktiva mål för terapi, särskilt MMP-inhibitorer, men breda inhiberare har haft biverkningar, vilket skärpt fokuset på mer selektiva strategier. Exempel på välkända medlemmar är MMP-2, MMP-9 (gelatinaser), MT1-MMP (MMP-14) samt ADAM10 och ADAM17.