METTL3METTL14Komplexe

METTL3 und METTL14 bilden das zentrale Methyltransferase-Writersystem für N6-Methyladenosin (m6A) in eukaryotischer RNA. Der METTL3-METTL14-Komplex gilt als Kernkomplex der m6A-Markierung und installiert typischerweise m6A auf mRNA, lncRNA und weiteren RNA-Typen. METTL3 trägt das katalytische Zentrum, während METTL14 als regulatorische Untereinheit fungiert und Substratbindung sowie Erkennung unterstützt. Gemeinsam bilden sie ein Heterodimer, das die enzymatische Aktivität für die m6A-Methylierung ermöglicht.

Im lebenden Organismus interagiert der Kernkomplex mit zusätzlichen regulatorischen Komponenten wie WTAP, VIRMA (KIAA1429), ZC3H13, HAKAI und RBM15/RBM15B. Diese Faktoren stabilisieren den Komplex, steuern dessen Lokalisation im Zellkern und präferieren bestimmte RNA-Regionen, wodurch das Muster der m6A-Verteilung moduliert wird. METTL3 besitzt das für SAM-abhängige Übertragung notwendige Methyltransferase-Motiv; METTL14 stärkt RNA-Bindung und Substratspezifität, besitzt aber kein funktionell aktives Katalysatorzentrum.

Substrat und Motive: m6A wird bevorzugt in DRACH-Motiven (D = A/G/U, R = A/G, H = A/C/U) gefunden, vor allem in Transkriptionsstartnähe und Genkodern. Die Reaktion nutzt S-Adenosyl-L-Methionin (SAM) als Methylspender. Die Markierungen werden häufig co-transkriptionell installiert, sodass sie früh in der RNA-Lebensdauer wirken können.

Biologische Bedeutung: m6A beeinflusst RNA-Spleißen, Stabilität, Übersetzung und Export, trägt zur Regulation von Entwicklung, Stammzellforschung und Immunantworten bei und ist in vielen Krebsprozessen dysreguliert. Demethylasen wie FTO und ALKBH5 entfernen m6A, während Leserproteine der YTH-Familie (z. B. YTHDF1–3, YTHDC1) die Markierungen erkennen und Folgeprozesse steuern.

Historischer Kontext: Die Kernrollen von METTL3 und METTL14 als m6A-Schreibe-Komplex wurden in den 2010er-Jahren aufgeklärt; seither liefern struktur- und funktionsbasierte Studien Einblicke in das Zusammenspiel der Untereinheiten und den Einfluss regulatorischer Bestandteile auf Muster und Auswirkungen der m6A-Beschriftung.