MAPKKaskaden

MAPK-kaskaden är en evolutionärt bevarad signaltransduktionsväg som styr celltillväxt, differentiering, överlevnad och stressrespons. Den består av ett trestegssystem där ett MAP kinase kinase kinase (MAP3K) aktiverar ett MAP kinase kinase (MAP2K), som i sin tur aktiverar ett MAPK. Denna kedja fungerar som en amplifier och är ofta lokaliserad i cytoplasma och/eller nucleus beroende på stimuli och celltyp.

I människan finns tre huvudgrupper av MAPK som bildar de centrala vägarna: ERK, JNK och p38. Den klassiska ERK-vägen aktiveras vanligtvis av tillväxtfaktorer via Ras–Raf–MEK–ERK och främjar cellcykel progression och gene expression. JNK (SAPK) och p38 aktiveras ofta av stress eller cytokin-signaler och reglerar faktorer som AP-1 och inflammation, samt apoptotiska svar under olika förhållanden.

Aktiveringen startar vanligtvis med stimuli som aktiverar receptorers signalering, vilket rekryterar adapterproteiner och små GTP-bindande proteiner som Ras. Detta leder till aktivering av MAP3K (t.ex. Raf), som fosforylerar MAP2K (t.ex. MEK), som i sin tur fosforylerar MAPK (ERK, JNK eller p38). Fosforylerat MAPK translokeras till kärnan och fosforylerar olika transkriptionsfaktorer, vilket styr omfattande genuttryck och cellulära svar.

Reglering sker genom fosfataser som MKP/DUSP, negativa feedback-mekanismer och scaffold-proteiner som KSR och MP1 som organiserar delreaktorer. Kaskaden korsar ofta med andra vägar som PI3K–AKT och påverkar cellens beslut att växa, överleva eller genomgå apoptos. Kliniskt är denna kedja viktig då mutationer i Ras eller Raf kan leda till cancersjukdomar och flera läkemedel riktar sig mot MEK eller Raf.