Inflammasjonen

Inflammasjonen er et multiprotein-kompleks i den innata immuniteten som aktiverer inflammatoriske responser ved å aktivere kaspase-1, modne IL-1β og IL-18, og ofte føre til pyroptose i berørte celler. Ved å slippe ut og aktivere disse mediatorene bidrar inflammasomet til tidlig forsvar mot patogener og skader.

Kjernen består av sensorproteiner (for eksempel NLRP3, NLRC4, AIM2 og Pyrin), adaptorproteinet ASC og prokaspase-1. Når disse samles, blir kaspase-1 aktivert og spaltes pro-IL-1β og pro-IL-18 til aktive cytokiner, samtidig som gasdermin D spaltes og danner membranporer som fører til pyroptotisk celledød.

Aktivering av inflammasomet skjer vanligvis i to trinn: priming og aktivering. Priming skjer ofte gjennom TLR-er og NF-κB som øker uttrykket av inflammasjonsgener og pro-IL-1β/pro-IL-18; aktivering skjer ved stimuli som fører til sensoraktivering (for eksempel K+ utstrømming, mitokondriell stress eller lysosomal skade). Det finnes også en ikke-canonisk sti der humane caspase-4/5 (og mus caspase-11) reagerer på cytosolisk LPS og indirekte aktiverer caspase-1 og pyroptose.

Inflammasjonen har betydning for en rekke sykdommer. Mutasjoner i NLRP3 og andre inflammasomkomponenter forårsaker autoinflammatoriske lidelser som CAPS. Inflammasomet antas også å bidra i gout, aterosklerose, type 2-diabetes og neurodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom. Behandling inkluderer IL-1-blokkere, som anakinra og canakinumab, samt utvikling av NLRP3-inhibitorer og andre inflammasombaserte mål.

Regulering av inflammasonen skjer gjennom ulike mekanismer som autophagisk kontroll, mitokondriell ROS-regulering og negative regulatorer som begrenser NF-κB- og inflammasjons signalering. Nedtrapping av inflammasonen er viktig for å begrense vevsskade og bevare vevshomeostase etter akutt respons.