Harnstoffzyklus

Der Harnstoffzyklus, auch Ureazyklus genannt, ist ein zentraler Stoffwechselweg zur Entsorgung von überschüssigem Stickstoff aus dem Aminosäureabbau. In Säugetieren erfolgt er überwiegend in der Leber. Toxisches Ammoniak wird schrittweise in Harnstoff überführt, der anschließend über die Niere ausgeschieden wird. Der Zyklus beginnt in den Mitochondrien mit der Carbamoylphosphat-Synthase-I-Reaktion, bei der Ammoniak, Bicarbonat und zwei ATP zu Carbamoylphosphat vereint werden. Allosterisch aktiviert wird CPS1 durch N-Acetylglutamat, dessen Bildung von der Verfügbarkeit von Arginin abhängt.

Carbamoylphosphat reagiert mit Ornithin zu Citrullin (Ornithin-Transcarbamylase). Citrullin wird ins Zytosol transportiert und dort mit Aspartat und ATP durch Argininosuccinat-Synthetase zu Argininosuccinat verbunden; Argininosuccinat wird durch Argininosuccinat-Lyase zu Arginin und Fumarat gespalten. Arginin wird durch Arginase zu Harnstoff und Ornithin abgebaut; Ornithin dient dem Start des Zyklus erneut als Ausgangssubstrat. Insgesamt werden pro erzeugtem Harnstoff vier Äquivalente an ATP verbraucht.

Der Zyklus ist metabolisch eng mit dem Citratzyklus verbunden: Fumarat kann in den Citratzyklus zurückgeführt werden, während Aspartat aus dem Zyklus die Stickstoffübertragung liefert. Störungen des Zyklus führen zu Hyperammonämie und Harnstoffzykluskrankheiten. Häufige Defekte betreffen CPS1, OTC, ASS, ASL und ARG1. Behandlung umfasst proteinarme Ernährung, Nitrat- oder Phenylacetat-basierte Therapieschemata sowie gegebenenfalls eine Lebertransplantation.