Dosisfindung

Dosisfindung bezeichnet den Prozess der Bestimmung der geeigneten Wirkstoffdosis beim Menschen mit dem Ziel, eine Balance zwischen Wirksamkeit und Sicherheit zu erreichen. Sie baut auf präklinischen Daten aus Toxizität, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik auf und berücksichtigt Unterschiede zwischen Tiermodellen und dem Menschen.

Zu den Zielen gehören die Bestimmung der Startdosis, der Eskalationsstrategie, die Identifikation der maximal tolerierbaren Dosis (MTD) und die Festlegung der empfohlenen Dosis für weitere Studien (RP2D). In der Onkologie liegt der Fokus oft auf Toxizität, während in anderen Bereichen auch Expositions-Response-Beziehungen und Wirksamkeitssignale berücksichtigt werden.

Methoden umfassen traditionelle Dosiseskalationsstudien wie das 3+3-Design, beschleunigte Eskalation und modellbasierte Ansätze. Moderne, adaptive Designs wie das Continual Reassessment Method (CRM) oder Bayesianische D-Designs erhöhen Effizienz und Sicherheit. PK/PD-Daten werden genutzt, um Dosen zu begründen.

Ablauf: Vor dem ersten Menschenversuch wird die Startdosis aus der präklinischen NOAEL-/MTD-Daten abgeleitet, oft unter Berücksichtigung Sicherheitsfaktoren. In Phase-I-Studien werden Dosen schrittweise erhöht; DLTs (Dose-Limiting Toxicities) werden bewertet, um die MTD zu bestimmen oder eine RP2D festzulegen. Danach erfolgt der Übergang in Phase-II/III-Studien.

Bedeutung: Dosisfindung ist entscheidend für die Patientensicherheit und die spätere Wirksamkeit des Medikaments. Regulatorisch liefert sie die Grundlage für Zulassungsanträge, Studienpläne und die Wahl der Dosierungsregime in weiteren Studien.