DenovoFettsäuresynthese

Denovo Fettsäuresynthese bezeichnet den anabolen Stoffwechselpfad, der aus zentralen Vorstufen des Kohlenhydrat- und Energiestoffwechsels langkettige Fettsäuren bildet. In Tieren erfolgt sie überwiegend im Zytosol; Palmitat (C16:0) ist typischer Endstoff, aus dem weitere Fettsäuren durch Desaturation und Elongation entstehen können. In Pflanzen und Mikroorganismen kann die Reaktion auch in Plastiden bzw. anderen Organellen stattfinden. Der Prozess benötigt NADPH, ATP und Acetyl-CoA als Bausteine.

Der erste Schritt ist die Umwandlung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA durch Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC). Danach synthetisiert die Fettsäure-Synthase (FAS) die wachsende Kette in wiederholten Zyklen um zwei Kohlenstoffatome pro Zyklus. Kondensation, Reduktion, Dehydratisierung und erneute Reduktion verlängern die Kette, bis Palmitoyl-CoA freigesetzt wird. Palmitat dient als primäres Endprodukt; aus ihm lassen sich weitere Fettsäuren durch Desaturation und Elongation erzeugen.

Die Regulation erfolgt stark durch den Energie- und Nährstoffstatus. Citrat aktiviert ACC, während langkettige Fettsäure-CoA die ACC-Aktivität hemmen. AMPK-abhängige Phosphorylierung bremst ACC in Energiemangelzuständen. Insulin fördert die Lipogenese; Glukagon und Adrenalin wirken hemmend. NADPH stammt vor allem aus dem Pentosephosphatweg sowie aus cytosolischen Enzymen wie der Malatdehydrogenase (ME1) und IDH1, die Reduktionsäquivalente bereitstellen.

Bedeutung: Denovo Fettsäuresynthese spielt eine zentrale Rolle in Leber, Fettgewebe und Pflanzen; in vielen Tumoren ist sie hochreguliert. Aufgrund dieses Befunds wird die Hemmung von ACC oder FASN als potenzielle therapeutische Strategie in Stoffwechselkrankheiten und Krebs erforscht. Störungen der Fettsäuresynthese können zu Fettstoffwechselstörungen beitragen.