Antisenseoligonukleotidit

Antisenseoligonukleotidit (ASOs) ovat lyhyitä, synteettisiä nukleiinihappoja, joiden pituus on yleensä noin 15–25 nukleotidia. Ne on suunniteltu sitoutumaan tarkasti kohdemRNA:han tai sen esiasteisiin ja vaikuttamaan RNA:n toimintaan geneettisen ilmentymän säätelyssä. ASO:t voivat estää translikaatiota, edistää mRNA:n leikkausta tai toleroida RNase H -välitteistä RNA-degradaatiota sekä muuttaa splicingia.

Mekanisminsa mukaan ASO:t jaottuvat useisiin luokkiin. RNase H -aktiiviset ASO:t johtavat kohdemRNA:n hajoamiseen riippumatta proteiinisynteesistä. Steriikkakontrolliin perustuvat ASO:t estävät ribosomien pääsyn tai muita RNA-proteiiniyhteyksiä. Splicingiin vaikuttavat ASO:t voivat muuttaa eksonien liittämistä, jolloin tuotetun proteiinin laatu tai määrä muuttuu. Yleisimmät edut näissä sovelluksissa liittyvät siihen, että ne tarjoavat geneettisten sairauksien hoitomuodon, jossa ei tarvita proteiinia vastaavaa geenin korjausta.

Kemialliset modifikaatiot parantavat ASO:iden vakautta, affiniteettia ja toleranssia. Esimerkkejä ovat phosphorothioate-Backbone, 2'-O-metalypurasiili- tai 2'-MOE- sekä Locked Nucleic Acids -rakenteet, ja joskus fosfoidimidoamisia tai PMO-tyyppisiä molekyylejä. Nämä parantavat vastustuskykyä nucleaseille ja mahdollistavat erilaiset annostus- ja jakautumistavat.

Käytännössä ASO:ita käytetään sekä tutkimuksessa että kliinisessä hoidossa geneettisten sairauksien hoitoon. Esimerkkejä hoidoista ovat Duchenne lihasdystrofian ja SMA:n hoitoon kehitetyt ASO:t sekä muut sairaudet, kuten hereditaarinen transthyretin-amyloidoosi ja familiaalinen hyperkolesterolemia varten kehitetyt tuotteet. Tutkimus jatkuu suurin piirtein kaikkialla, keskittyen parempaan kohdentamiseen, toimitukseen ja minimoi sivuvaikutuksia.