Originaktivering

Originaktivering avser processen där replikationsursprung i det eukaryota DNA aktiveras för att initiera DNA-replikationen, vanligtvis under S-fasen av cellcykeln. Ursprungskontrollerna består av två separata steg: origin licensing i G1-fasen där ORC-komplexet tillsammans med Cdc6 och Cdt1 laddar MCM2-7-helikasen på DNA, vilket skapar det så kallade pre-replikationskomplexet (pre-RC). Dessa origins blir licensierade men inaktiva tills de aktiveras senare under cellcykeln.

Aktiveringen, eller firing, sker i S-fasen och kräver aktivitet från cyklinberoende kinaser (CDK) samt DDK (Cdc7-Dbf4). Dessa signaler leder till rekrytering av firingfaktorer såsom Cdc45 och GINS, vilket aktiverar MCM2-7-helikasen och påbörjar unwinding av DNA samt rekrytering av DNA-polymeraser. Ursprungaktivering kan vara tidsmässigt ordnad i ett replikerings-timing-mönster; vissa origins tänds tidigt i S-fasen medan andra aktiveras senare. Under stress kan även dömanta origins väcka för att upprätthålla replikeringsbalansen.

Reglering och övervakning innefattar övergången mellan licensing och firing som styrs av cellcykeln samt cellular stress-responser (t.ex. ATM/ATR-vägar). Felaktig originaktivering kan leda till replikationsstress och genomisk instabilitet, vilket kopplas till cancer och andra sjukdomar. Studier i jäst och däggdjur visar både konservativa och artsspecifika mekanismer för hur licensiering och aktivering regleras.