Langdistancegenregulering

Langdistancegenregulering beskriver reguleringen af genudtryk ved regulatoriske DNA-elementer, der ligger betydeligt længere væk fra promotoren end de klassiske nærliggende elementer. Disse distale elementer kan være placeret tusinder til millioner af basepar væk fra det målrettede gen og kan virke i cis eller i visse tilfælde i trans. Effekten opnås gennem 3D-kromatinstruktur og kromatinløkker, som bringer enhancere og andre regulatoriske elementer i fysisk kontakt med promotoren og derved påvirker transskriptionen.

Regulatoriske elementer omfatter enhancere, silencere og insulatorer. Enhancere øger transskriptionen, silencere mindsker den, og insulatorer kan afgrænse regulatoriske interaktioner. Enhancere kan ligge i introns, downstream eller på afstand, og deres aktivitet er ofte vævsspecifik og udviklingsstadieafhængig. Histonmodifikationer og kromatin-tilstande er ofte knyttet til deres aktivitet.

Den 3D-genomarkitektur er central for langdistance-regulering. Tertiære interaktioner inden for topologiske associerationsdomæner (TAD’er) og kontaktdrivere som CTCF og cohesin former løkker, der tillader eller begrænser kontakt mellem enhancere og promotorer. Mediator-komplekset og andre transkriptionsfaktorer koordinerer disse interaktioner og initierer transskription.

Metoder og evidens: Studier af langdistance-regulering bruger Hi-C, 3C, 4C, 5C og ChIA-PET til at kortlægge kromatininteraktioner; reporterassays og CRISPR-baserede perturbationer testes funktionaliteten af regulatoriske elementer. EQTL-analysers forbindelser mellem regulatoriske distale varianter og ændringer i genudtryk.

Betydning og eksempler: Langdistance-regulering er afgørende for udvikling og vævsspecifik genudtryk. Kendte eksempler inkluderer SHH-limberegulering og HOX-regulering samt beta-globins locus control region. Fejlregulering af distale regulatorer er forbundet med medfødte misdannelser, cancer og neurologiske lidelser, og variationer i distale regulerende elementer kan bidrage til evolutionære forskelle i udtryk mellem arter.