ExonSkippingStrategien

ExonSkippingStrategien bezeichnet eine Gruppe von Ansätzen, die darauf abzielen, die Spleißung von prä-mRNA gezielt so zu beeinflussen, dass bestimmte Exons bei der Verarbeitung ausgelassen werden. Ziel ist es, das Leseraster bei mutierten Genen zu korrigieren oder Proteine zu erzeugen, die Funktionsfähigkeit wiederherstellen oder verbessern.

Zentrale Mechanismen bestehen darin, dem Spleißapparat Anweisungen zu geben, ein ausgewähltes Exon zu überspringen. Dazu gehören das Blockieren von Splice-Sites, das gezielte Beeinflussen von Exon-Signalen sowie die Modulation von exonspezifischen Splicing Enhancern (ESE) und Silencern (ESS). Durch diese Eingriffe wird der Spliceosome dazu veranlasst, das Ziel-Exon nicht zu 포함, wodurch eine alternative Transkript-Variante entsteht.

Methoden umfassen vor allem Antisense-Oligonukleotide (ASOs), die an die prä-mRNA binden und die Erkennung des Exons verhindern. Unterschiedliche chemische Modifikationen, wie PMOs oder 2'-MOE-Oligonukleotide, erhöhen Stabilität und Bindung. Ergänzend werden kleine Moleküle untersucht, die die Spleißwahl modulieren, sowie künftige CRISPR-basierte Ansätze zur gezielten Deletion eines Exons auf DNA-Ebene.

Anwendungen konzentrieren sich vor allem auf Duchenne-Muskeldystrophie, wo das Überspringen bestimmter Exons das Leseraster wiederherstellen kann. Mehrere ASO-basierte Therapien wurden zugelassen (z. B. eteplirsen für Exon 51; casimersen für Exon 45; golodirsen und viltolarsen für Exon 53), was die klinische Relevanz demonstriert. Weitere Erkrankungen mit Splice-Mutationen werden erforscht.

Herausforderungen umfassen unvollständige Wirkung, Off-Target-Effekte, Lieferprobleme in Gewebe und Kosten. Zukünftige Entwicklungen fokussieren auf verbesserte Spezifität, personalisierte Ansätze und Kombinationen mit Genom-Editing-Technologien.