DNASchadenssensoren

DNASchadenssensoren sind Proteine oder Proteinkomplexe, die Schäden an der DNA frühzeitig erkennen und die DNA-Schadensantwort (DDR) auslösen. Sie bilden den ersten Schritt der Reparatur, identifizieren Art und Lage des Schadens und vermitteln Signale an weitere Effektoren. Die Sensorik trägt wesentlich zur genomischen Stabilität bei und reduziert das Risiko mutagener Veränderungen.

Zu den wichtigsten Sensoren gehören DSB-Sensoren wie der MRN-Komplex (MRE11-RAD50-NBN) und das KU70/KU80-Dimer. Der MRN-Komplex aktiviert die ATM-Kinase, während KU70/KU80 Enden der DSBs modulieren und an der NHEJ beteiligt sind. Für Einzelstrangschäden und Replikationsstress sind PARP1 und RPA zentrale Sensoren: PARP1 erkennt SSBs und koordiniert Reparaturpfade, RPA bindet an ssDNA und vermittelt ATR-abhängige Signale über ATRIP.

Die ausgelöste Signalkaskade umfasst die Phosphorylierung von H2AX zu gamma-H2AX und die Aktivierung der Checkpoint-Kinasen ATM, CHK2 sowie ATR und CHK1. Daraus resultieren Zellzyklusstillstand, Reparatur durch HR, NHEJ oder BER oder gegebenenfalls Apoptose. Störungen der DNASchadenssensoren erhöhen die genomische Instabilität und sind mit Krebs- und Alterungsprozessen assoziiert.

Aus therapeutischer Sicht sind DDR-Komponenten Ziel von Angriffen in der Krebstherapie; PARP-Inhibitoren zeigen Wirksamkeit gegen BRCA1/2-defiziente Tumore, da sie redundante Reparaturlinien schwächen. Sensoren dienen außerdem als Biomarker in Forschung und Entwicklung neuer Therapien sowie in der Diagnostik von DNA-Schäden.